Lastet

TVIRTINU

Valstybinės vaistų kontrolės

tarnybos prie LR SAM viršininkas

2003 m. mėn. d.

INFORMACINIS LAPELIS

Vaistas navikams gydyti

LASTET( 100 mg/5 ml injekcinis tirpalas Etopozidum. Sutrumpinimas: LAS

Etopozidas yra preparatas nuo vėžio, 1966 metais gautas cheminės sintezės būdu iš podofilotoksino. Jis veikia citotoksiškai ląstelių dalijimosi ciklo vėlyvąsias S ir G2 fazes, blokuoja G2 fazę. Manoma, kad etopozidas skaido DNR grandinę, tiesiogiai jos neveikdamas. Klinikiniais tyrimais nustatyta, jog jis veiksmingas smulkialąsčiui plaučių vėžiui, piktybinėms limfomoms ir kitoms navikinėms ligoms gydyti.

Sudėtis Kiekvienoje lasteto ampulėje (5ml) yra 100 mg etopozido. Vienoje ampulėje (5ml) yra: Veikliosios medžiagos Etopozido 100 mg Pagalbinės medžiagos Polisorbato 80 400 mg Polietileno glikolio 3000 mg Bevandenio etanolio q.s.

Indikacijos 1. Sėklidžių vėžys (lastetu gydoma kartu su kitais vaistais nuo vėžio). 2. Kiaušidžių vėžys. 3. Skrandžio vėžys. 4. Smulkialąstis plaučių vėžys (lastetu gydoma kartu su kitais vaistais nuo vėžio). 5. Nesmulkialąstis plaučių vėžys (monoterapija arba kompleksinis gydymas). 6. Hodžkino arba ne Hodžkino limfoma (monoterapija arba kompleksinis gydymas). 7. Ūminė ne limfoidinė leukozė. 8. Chorionepitelioma.

Dozės ir vartojimo būdas Gydymo kursas - etopozido lašinama į veną 60-100 mg/m2 per parą penkias dienas paeiliui. Po to daroma 3 savaičių pertrauka ir, jei reikia, kursas vėl kartojamas. Tiksli preparato dozė parenkama, atsižvelgiant į ligos sunkumą. Prieš infuziją preparatas skiedžiamas (100 mg preparato reikia mažiausiai 250 ml fiziologinio tirpalo). Preparatas į veną lašinamas iš lėto (ne greičiau kaip per 30 minučių).

Įspėjimai

1. Bendrieji įspėjimai

Gydomiems etopozidu pacientams gali atsirasti sunkių nepageidaujamų reakcijų (slopinami kaulų čiulpai), todėl jiems dažnai reikia tirti kraują, kepenų ir inkstų veiklą. Jeigu nustatoma kokių nors pokyčių, preparato dozė mažinama arba gydyti vaistu išvis baigiama. Ilgai gydyti šiuo preparatu reikėtų atsargiai, nes gali atsirasti negrįžtamų ir sunkiai gydomų pokyčių. Nepageidaujama reakcija - kaulų čiulpų funkcijos slopinimas priklauso nuo dozės ir yra ją ribojantis faktorius. Jei chemoterapijos kursas kartojamas, reikia atidžiai stebėti, kad išnyktų buvusi nepageidaujama reakcija; todėl kartais tarp kursų reikia laikytis 3 savaičių pertraukos. Ilgalaikį gydymą būtina vykdyti itin atsargiai, nes gali kilti sunkių ir pavojingų reakcijų. Nepageidaujamos reakcijos, pvz., kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, gali būti grėsmingos gyvybei, todėl derinant chemoterapiją su gydymu spinduliais, reikia atidžiai kontroliuoti ligonio būklę, nes jai pablogėjus gali reikėti sumažinti vaisto dozę. Gydant etopozidu, gali prisimesti šalutinė infekcija ir atsirasti polinkis kraujuoti. Vaikus gydyti šiuo vaistu reikia itin atsargiai, kad nekiltų šalutinių reakcijų. Skiriant preparato vaikams ir vaisingo amžiaus ligoniams, reikia turėti omenyje, kad jis veikia lytines liaukas. Kai gydomi sergantieji ūmia leukemija, gydymas gali trukti ir trumpiau, ir ilgiau - tai priklauso nuo jų kraujo ir kaulų čiulpų tyrimo duomenų.

2. Kontraindikacijos Preparato negalima skirti ligoniams, kurių kaulų čiulpų veikla sutrikusi, ar kuriems anksčiau buvo padidėjęs organizmo jautrumas šiam preparatui. Neskirtina nėštumo metu ir įtariant nėštumą (žr. sk. Vartojimas nėštumo ir žindymo laikotarpiu).

3. Atsargiai vartoti: Ligoniams, kurių slopinama kaulų čiulpų veikla. Kai sutrikusi kepenų funkcija. Kai sutrikusi inkstų funkcija. Sergant infekcinėmis ligomis. Sergant vėjaraupiais (gali kilti gyvybei pavojingų sisteminių reakcijų). Senyviems pacientams, vaikams, ilgai gydomiems pacientams (gali būti sunkus ir nepasiduodantis gydymui kaulų čiulpų funkcijos slopinimas).

4. Sąveika su kitais vaistais Kai etopozidas vartojamas kartu su kitais priešvėžiniais preparatais ir radioktyviaisiais spinduliais, nepageidaujamos reakcijos, ypač kaulų čiulpų slopinimas, gali sustiprėti.

5. Nepageidaujamos reakcijos

Labai retos: <0,1%, retos: 0,1%-<0,5%, nespecifinės:(/( 5% arba dažnis nenustatytas.

Kraujodaros pokyčiai Gali sumažėti visų kraujo sudėties dalelių (pancitopenija) leukocitų (leukopenija), trombocitų (trombocitopenija) skaičius, atsirasti kraujavimų, mažakraujystė, todėl ligonio būklę būtina kontroliuoti, dažnai tirti kraujo kūnelių sudėtį. Nustačius pakitimus, reikia sumažinti vaisto dozę arba padaryti pertrauką.

Šokas

Kartais šiuo vaistu gydomą pacientą gali ištikti šokas. Reikia būti atidiems, nes retai pasitaiko tokių šoko požymių, kaip cianozė, dusulys, skausmas krūtinėje, mažas kraujospūdis. Jeigu atsirado kokių nors šoko požymių, švirkšti šį vaistą nedelsiant baigiama, o ligonį tučtuojau pradedama atitinkamai gydyti.

Intersticinė pneumonija

Intersticinės pneumonijos požymiai gali būti karščiavimas, kosulys, dusulys, plaučių rengenogramos pakitimai, eozinofilija; reikia atidžiai stebėti ligonio būklę. Atsiradus pakitimų, gydymą reikia nutraukti ir imtis reikiamų priemonių, pvz., skirti antinksčių hormonų. Kitos reakcijos:

Kepenų veiklos sutrikimai

Kai sutrinka kepenų funkcija, gali padidėti kepenų fermentų (alanino ir asparagino transaminazių, šarminės fosfatazės) kiekis, bilirubino koncentracija kraujyje. Kartais kraujyje gali padaugėti gama gliutamiltranspeptidazės, laktatdehidrogenazės.

Inkstų veiklos sutrikimai

Gali padidėti kraujyje šlapalo ir kreatinino koncentracija, retai – padidėja baltymo kiekis šlapime.

Virškinamojo trakto sutrikimai

Kartais pykina, vemiama, skauda pilvą, viduriuojama arba užkietėja viduriai, netenkama apetito, prasideda burnos gleivinės uždegimas.

Padidėjęs jautrumas

Gali berti odą.

Oda

Kartais pradedama plikti, atsiranda raudonė (eritema) ir niežulys, retai – padidėja odos pigmentacija.

Nervų sistema ir psichikos būsena

Kartais tirpsta galūnės, skauda galvą, gali būti laikinas centrinės kilmės aklumas.

Širdies ir kraujagyslių sistema

Neretai esti elektrokardiogramos pokyčių, sutrinka širdies ritmas, sumažėja kraujospūdis.

Elektrolitų pusiausvyros sutrikimai kraujyje

Gali sutrikti elektrolitų (natrio, kalio, chloro, kalcio) pusiausvyra.

Kitos nepageidaujamos reakcijosi

Kartais apima bendras silpnumas, karščiuojama. Gali parausti veidas, atsirasti patinimų, retai- sumažėti bendro baltymo kiekis kraujo serume.

6. Senyvų pacientų gydymas Senyviems ligoniams dažnai susilpnėja daugelio sistemų (kraujo, kepenų, inkstų) veikla, todėl jiems šio vaisto skirtina, tik nuodugniai apsvarsčius dozes, gydymo trukmę, pertraukas tarp gydymo kursų ir kt.

7. Vartojimas nėštumo ir žindymo metu Nustatyta, jog šis preparatas sukelia laboratorinių gyvūnų vaisiaus sklaidos trūkumų, todėl jo nereikėtų skirti nėščiosioms arba, kai įtariamas nėštumas.

Eksperimentais įrodyta, kad etopozido patenka į motinos pieną. Besigydančioms šiuo preparatu nevalia žindyti.

8. Vartojimas vaikams gydyti Kadangi vaisto vartojimo saugumas vaikams neištirtas, vaisto skirtina, tik išsamiai apsvarsčius galimas nepageidaujamas reakcijas ir laikantis ypatingo atsargumo.

9. Įspėjimai vartojantiems

Paruošimas vartojimui

Skiedžiant preparatą gali atsirasti nuosėdų (tai priklauso nuo koncentracijos). Todėl prieš švirkščiant patartina jį praskiesti iki nedidesnės kaip 0,4 mg/ml koncentracijos tirpalo. Praskiestą preparatą privalu vartoti kaip galima greičiau.

Vartojimo būdas

Šio preparato negalima švirkšti po oda ir į raumenis.

Atsargumas vartojant

Švirkščiant šio preparato į veną, gali skaudėti injekcijos vietą, sumažėti arterinis kraujospūdis, prasidėti venos uždegimas, sutrikti širdies ritmas. Dėl to reikia parinkti tinkamą injekcijai vietą, o lašinti kaip galima lėčiau (30-60min.). Švirkšti šį preparatą į veną reikia ypač atsargiai, nes, jei vaisto patenka šalia kraujagyslės, atsiranda sukietėjimas ir gali prasidėti audinio nekrozė. Jei neatskiestas preparatas ruošiamas vartojimui induose, pagamintuose iš akrilo ar akrilonitrilo, butadieno ir stireno mišinio, šie indai suyra. Kadangi didelės koncentracijos (daugiau kaip 1 mg/ml) vaisto tirpalas gali ištirpinti iš celurozės pagamintą filtrą, tokių filtrų naudoti negalima. Vartojimo greitis Jei vaistas infuzuojamas pernelyg greitai, gali sumažėti kraujospūdis. Norint išvengti šio poveikio, tirpalo (mažesnės nei 0,4 mg/ml koncentracijos) į veną lašinimo trukmė negali būti trumpesnė kaip 30-60 min. Jei netikėtai sumažėja paciento kraujospūdis, reikia nustoti vaisto švirkšti, lašinti į veną skysčių ar imtis kitų reikiamų priemonių.

Kiti įspėjimai

Aprašyta, jog gydomiems etopozidu ir kitais priešvėžiniais vaistais pacientams kartais atsiranda leukemija arba priešleukeminė būklė.

Farmakologija

Priešnavikinis aktyvumas

Nustatyta, kad etopozidas itin smarkiai veikia šiuos eksperimentinius navikus: pelių L1210 naviką, P388 leukemiją, B16 melanomą, Lewis plaučių vėžį, storosios žarnos navikus 26 ir 38, kiaušidžių vėžį M5076 ir Erlicho karcinomą. Be to, žinomas šio preparato priešnavikinis aktyvumas žiurkių ascito hepatomų AH66F ir AH66 linijoms.

Veikimo mechanizmas Medikamentas sukelia cidinį poveikį ląstelėms, kuriose vyksta vėlyvoji sintezės (S) arba antrojo augimo (G2) fazė. Svarbiausias jo veikimo požymis - vaistas skaido DNR grandinę, tiesiogiai jos neveikdamas. Preparato cidinis poveikis priklauso tiek nuo jo vartojimo dažnio, tiek nuo jo koncentracijos.

Farmakokinetika

Koncentracija kraujyje ir išsiskyrimas su šlapimu

Ištyrus preparato koncentraciją vėžiu sergančiųjų kraujyje, kuriems šio vaisto švirkšta į veną 5 dienas iš eilės, buvo nustatyta, jog koncentracija dvifaziškai mažėjo, kai vaisto pusinės eliminacijos periodas alfa fazėje (po pradinės dozės) buvo 0,13-0,39 h, beta fazėje - 3,33-4,85 h. Be to, palyginus preparato koncentracijos kreivės po pirmosios ir penktosios preparato įšvirkštimo dienos, nepastebėta, kad jis kauptųsi. Per 5 dienas su šlapimu išsiskyrė 32-61 ( visa etopozido dozė nepakitusiu pavidalu.

Preparato koncentracijos kraujo serume pokyčiai po jo įšvirkštimo į veną 5 dienas paeiliui.

Klinikiniai tyrimai Žemiau pateikiama sergančiųjų smulkialąsčiu plaučių, šlapimo pūslės vėžiu, piktybinėmis limfomomis, sėklidžių navikais, trofoblasto ligomis, kurie buvo gydyti švirkščiamu į veną etopozidu, klinikiniai rezultatai.

Klinikinis poveikis Nuo švirkščiamo į veną etopozido ligonių sveikata pagerėjo ir liga atslūgo: sergant smulkialąsčiu plaučių vėžiu - 40 iš 118 (33,9(), piktybinėmis limfomomis - 29 iš 71 (40,8(), ūmia leukemija - 14 iš 56 (25() , sėklidžių navikais - 7 iš 50 (14(), šlapimo pūslės vėžiu - 5 iš 43 (11,6(), trofoblasto ligomis 45 iš 56 (80,4() gydytų ligonių.

Nepageidaujamos reakcijos ir laboratorinių rodiklių pokyčiai 4568 ligoniams nuo švirkščiamo į veną etopozido kilo tokių nepageidaujamų reakcijų: plikimas (44,4(), apetito netekimas (49,5(), pykinimas (39,9(),

vėmimas (30,3(), burnos gleivinės uždegimas (9,7(), viduriavimas (6,1(), silpnumas (19,4(), karščiavimas (10,2(), galvos skausmas 2,8%, skausmas palei skrandį (2,5%) ir bėrimas (2,3(). Laboratorinių tyrimų pokyčiai labiausiai susiję su kaulų čiulpų veiklos slopinimu, todėl atsirado leukopenija (68,5(), mažakraujystė (51,8() ir trombocitopenija (46,0(). Kitus pokyčius lėmė kepenų funkcija: GOT aktyvumas padidėjo 10,7( atvejų, GPT- 12,6(, gama gliutamiltranspeptidazė 4,4%, Al-P 4,4%, padidėjusi bilirubino koncentracija 3,5( atvejų. Dėl inkstų funkcijos sutrikimo 5,9( atvejų kraujyje padidėjo šlapalo koncentracija, kreatinino - 2,8(.

Eksperimentiniai tyrimai

Toksiškumas

1. Ūmus toksiškumas (LD50, išreikšta mg/kg kūno svorio)

Gyvūnas Lytis Vaisto vartojimo būdas Į veną Geriamas Į pilvo ertmę Pelės (ICR linijos, 6 savaičių v. 203 1752 64 amžiaus) m. 237 1375 70 Stebėjimo laikas: 14 dienų Žiurkės (Wistar linijos, 6 v. 75 1949 39 savaičių) Stebėjimo laikas: 14 dienų m. 88 1784 54 Triušiai (J.W. NIBS linijos, 4-5 v. 37 198 - mėn. amžiaus) Stebėjimo laikas: 28 dienos m. 61 147 - Šunys (biglai, 7-12 mėn. v. 10-40 >800 - amžiaus) Stebėjimo laikas: 14 dienų m. 10-40 - -

2. Poūmis ir lėtinis toksiškumas Poūmio ir lėtinio toksiškumo bandymais su žiurkėmis ir šunimis, kuriems buvo duodama preparato per os ir švirkščiama į veną nustatyta, jog labiausiai pažeidžiami kraujodaros organai (atsiranda mažakraujystė, kaulų čiulpų hipoplazija, blužnies folikulų užuomazginių centrų atrofija, leukopenija, eritrocitopenija), limfinė sistema (čiobrialiaukės ir limfmazgių atrofija), vyriškieji lyties organai (sėklidžių ir epididimio atrofija) ir virškinimasis (viduriavimas, kraujavimas iš virškinamojo trakto) traktas, ypač kai preparato duodama gerti. Baigus preparatą vartoti, visi pokyčiai, išskyrus vyriškųjų lyties organų pažeidimą, išnykdavo. 3. Lytinė sistema Eksperimentais su žiurkėmis iki nėštumo ir ankstyvuoju nėštumo periodu nustatyta, jog nuo etopozido patelės rečiau tampa vaisingos, didėja vaisiaus rezorbcijos atvejų. Žinoma, kad preparatas, atsižvelgiant į dozę, veikia teratogeniškai (sukelia akių ir smegenų sklaidos trūkumų). Eksperimentai vaisiaus organų formavimosi periodo metu parodė toksinį preparato poveikį vaisiui: vaisius žūdavo, sulėtėdavo jo raida, atsirasdavo akių ir smegenų sklaidos trūkumų, gimęs jis blogiau augdavo, prasčiau formuodavosi jo lyties organai. Toks pats toksinis preparato poveikis nustatytas ir triušių organogenezei: jį lėmė preparato patekimo būdas ir jo dozės. Duodant

preparato vaisingoms ir maitinančioms žiurkėms, nustatyta, kad jis veikia toksiškai (vaisius gali žūti, gimęs jis lėčiau auga, prasčiau formuojasi jo organai, esti lyties organų hipoplazija). 4. Kitas toksinis poveikis Nustatyta, jog etopozidas veikia mutageniškai tiriant Rec-mėginiu Bacillus subtilis H 17 rec( ir M45 rec-, atgalinės mutacijos mėginiu - Salmonella typhimurium T98, T1537 ir T1538 ir mikrobranduolių mėginiu - peles.

Pasiskirstymas eksperimentinių gyvūnų organizme ir išsiskyrimas

Aprašymas Lastet ampulėse yra šviesiai gelsvas, skaidrus, šiek tiek tąsus skystis.

Atskiedimas pH Osmosinio slėgio santykis 1 ampulė (5ml), atskiesta 500 ml izotoninio NaCl tirpalo. 3, 5 - 4, 5 Apie 1 1 ampulė (5ml), atskiesta 250 ml izotoninio NaCl tirpalo 3, 3 - 4 3 Apie 2

Veikliosios medžiagos fizinės ir cheminės savybės Nepatentinis pavadinimas: etopozidas. Cheminis pavadinimas: (()( (5R, 5aR, 8aR, 9S) (9(((4, 6-0-R- etilideno-(- D- gliukopiranozil( oksi( - 5, 8, 8a, 9- tetrahidro-5-(4- hidroksi-3, 5- dimetoksifenil) furo ( 3’,4’ : 6, 7( nafto (2, 3- d( - 1, 3 -dioksolo- -6 (5aH)-onas

Struktūrinė formulė

Cheminė formulė (brutto) : C29 H32 O13 Molekulinė masė : 588, 57

Aprašymas : etopozidas - balti kristaliniai milteliai,blogai tirpstantys metanolyje ir chloroforme, silpnai - etanolyje ir labai silpnai - vandenyje ir etilo eteryje. Lydymosi temperatūra: apie 260( (šioje temperatūroje vaistas suyra).

Įsigijimo sąlygos Įspėjimas: vartojamas tik gydytojui skyrus. Etopozidas yra stipriai veikiantis, tik gydytojo skiriamas vaistas.

Laikymo sąlygos Lastet ampulės laikomos kambario temperatūroje.

Tinkamumo laikas Tinkamumo laikas yra nurodytas ant dėžutės.

Pakuotė Lastet tiekiamos 5 ml ampulėmis, po 100 mg kiekvienoje. Originalioje pakuotėje supakuota po 10 ampulių.

Prekybos leidimo (registracijos teisių) savininkas Nippon Kayaku Co., Ltd. 11-2, Fujimi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo 102, Japonija

Chiyoda-ku, Tokyo 102-8172, Japonija Tel. 813-3237-5072

Gamintojas Nippon Kayaku Co., Ltd. 11-2, Fujimi 1-chome, Chiyoda-ku, Tokyo 102-8172, Japonija

Vertė gyd. Jovilė Vingraitė Redagavo Jūratė Tamulaitie