Trozel

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

Sudėtyje taip pat yra saulėlydžio geltonojo FCF (E 110). Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Plėvele dengta tabletė.

Geltonos, apvalios, abipus išgaubtos plėvele dengtos tabletės. Vienoje pusėje įspausta "2.5", kita pusė – lygi.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

• Adjuvantinis ankstyvo krūties vėžio, kuriame yra hormonų receptorių, gydymas moterims pomenopauziniu periodu. • Tęstinis adjuvantinis nuo hormonų priklausomo ankstyvo krūties vėžio gydymas moterims pomenopauziniu periodu, kurioms anksčiau 5 metus taikytas įprastinis adjuvantinis gydymas tamoksifenu. • Pirmaeilis progresavusio nuo hormonų priklausomo krūties vėžio gydymas moterims pomenopauziniu periodu. • Progresavusio krūties vėžio gydymas po natūralios arba dirbtiniu būdu sukeltos menopauzės moterims, kurioms anksčiau buvo taikytas gydymas antiestrogenais, jeigu vėžys atsinaujino arba progresuoja.

Krūties vėžio, kuriame hormonų receptorių nerasta, gydymo veiksmingumas neįrodytas.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Vartoti per burną.

Suaugusios ir senyvos pacientės Rekomenduojama Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių dozė yra 2,5 mg vieną kartą per parą. Senyvoms pacientėms dozės keisti nereikia.

Taikant adjuvantinį gydymą, vaistinį preparatą rekomenduojama vartoti 5 metus arba tol, kol navikas atsinaujina. Sukaupta dvejų metų adjuvantinio gydymo klinikinė patirtis (vidutinė gydymo trukmė buvo 25 mėnesiai).

Tęstinio adjuvantinio gydymo klinikinė patirtis – ketveri metai (vidutinė gydymo trukmė).

Pacientėms, kurioms diagnozuota progresavęs vėžys arba vėžio metastazių, gydymą Trozel 2,5 mg plėvele dengtomis tabletėmis reikia tęsti tol, kol naviko progresavimas tampa akivaizdus.

Vaikai ir paaugliai Duomenys neaktualūs.

Pacientės, kurios serga kepenų ir (arba) inkstų funkcijos sutrikimu Jeigu inkstų nepakankamumu sergančios pacientės kreatinino klirensas yra didesnis kaip 30 ml/min., dozės keisti nereikia.

Duomenų apie inkstų nepakankamumu sergančias pacientes, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 30 ml/min., arba pacientes, kurios serga sunkiu kepenų nepakankamumu, nepakanka (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

3. Kontraindikacijos

• Padidėjęs jautrumas letrozolui arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai. • Premenopauzinis periodas, nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius).

4. Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Jeigu abejojama, ar moteriai yra pomenopauzinis periodas, prieš pradedant gydymą reikia nustatyti LH, FSH ir (arba) estradiolio koncentracijas ir aiškiai įsitikinti, kad moteriai buvo menopauzė.

Inkstų funkcijos sutrikimas Letrozolo tyrimuose dalyvavo per mažai pacienčių, kurių kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 10 ml/min. Prieš skiriant vartoti Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių, reikia atidžiai įvertinti galimos rizikos ir naudos tokioms pacientėms santykį.

Kepenų funkcijos sutrikimas Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių tyrimuose dalyvavo per mažai vėžiu be metastazių sergančių pacienčių, kurioms diagnozuota įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimų (lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus funkcijos nepakankamumas). Vėžiu nesergančių savanorių vyrų, kuriems diagnozuotas sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (kepenų cirozė, C klasės pagal Child- Pugh), organizme sisteminė vaistinio preparato ekspozicija ir galutinis pusinės eliminacijos periodas padidėjo 2-3 kartus, palyginti su sveikų savanorių. Taigi tokioms pacientėms Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes reikia vartoti atsargiai, atidžiai įvertinus galimos rizikos ir naudos tokioms pacientėms santykį (žr. 5.2 skyrių).

Poveikis kaulams Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės yra stiprus estrogenų kiekį organizme mažinantis preparatas. Taikant adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą, atitinkamai vidutinės 30 ir 39 mėnesių stebėjimo trukmės nepakanka, kad būtų galima pilnai įvertinti su ilgalaikiu Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių vartojimu susijusią kaulų lūžių riziką. Prieš pradedant adjuvantinį ir tęstinį adjuvantinį gydymą, moterims, kurių anamnezėje yra osteoporozė ir (arba) kaulų lūžimai arba kurioms yra padidėjusi osteoporozės rizika, kaulų densitometrijos būdu reikia tinkamai ištirti kaulų mineralų tankį ir stebėti, ar vartojant letrozolą ir po gydymo nepasireiškia osteoporozė. Reikia taikyti tinkamą osteoporozės gydymą arba profilaktiką bei atidžiai stebėti pacientę (žr. 4.8 skyrių).

5. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Klinikiniai sąveikos su cimetidinu ar varfarinu tyrimai parodė, kad Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių vartojant kartu su šiais vaistiniais preparatais, kliniškai reikšmingos sąveikos nepasireiškia.

Be to, klinikinių tyrimų duomenų bazės analizės duomenys rodo, kad kliniškai reikšmingos letrozolo sąveikos su kartu dažnai skiriamais vartoti kitais vaistiniais preparatais nepasireiškia.

Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo vėžio klinikinės patirties iki šiol nėra.

Letrozolas slopina citochromo P 450 2A6 ir vidutiniškai slopina 2C19 izofermentus in vitro. CYP 2A6 ir CYP 3A4 izofermentai vaistinio preparato metabolizmui nėra labai svarbūs. Taigi vaistinius preparatus, kurių metabolizmas labai priklauso nuo šių izofermentų ir kurių terapinis indeksas siauras, vartoti kartu reikia atsargiai.

6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Moterys perimenopauzės laikotarpiu ir vaisingos moterys Gydytojas turi aptarti su moterimi, ar prieš pradedant gydymą Trozel 2,5 mg plėvele dengtomis tabletėmis, būtina atlikti nėštumo testą ir naudoti tinkamą kontracepciją moterimis, kurios gali pastoti (pvz., moterimis perimenopauzės laikotarpiu ir moterimis, kurioms neseniai pasireiškė menopauzė), kol menopauzė visiškai pasitvirtins (žr. 4.4 ir 5.3 skyrius).

Nėštumas Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių negalima vartoti nėštumo metu (žr. 4.3 ir 5.3 skyrius).

Žindymo laikotarpis Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių negalima vartoti žindymo laikotarpiu (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Kadangi vartojant Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes pasireiškė nuovargis ir galvos svaigimas, o nedažnais atvejais ir mieguistumas, todėl pacientes reikia perspėti, kad vairuoti ir valdyti mechanizmus reikia atsargiai.

8. Nepageidaujamas poveikis

Visų klinikinių pirmaeilio ir antraeilio progresavusio krūties vėžio bei adjuvantinio ankstyvo krūties vėžio gydymo tyrimų metu Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės buvo gerai toleruojamos. Nepageidaujamų reakcijų atsirado maždaug trečdaliui pacienčių, kurioms taikytas metastazavusio krūties vėžio gydymas Trozel 2,5 mg plėvele dengtomis tabletėmis, maždaug 70-75 % pacienčių, kurioms taikytas adjuvantinis gydymas (ir Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių, ir tamoksifeno grupėse), ir maždaug 40 % pacienčių, kurioms taikytas tęstinis adjuvantinis gydymas po gydymo tamoksifenu (ir Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių, ir placebo grupėse). Nepageidaujamos reakcijos dažniausiai yra lengvos arba vidutinio sunkumo. Daugumą reakcijų galima paaiškinti estrogenų trūkumo farmakologiniu poveikiu (pvz., kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą [karščio pylimas]).

Klinikinių tyrimų metu dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos buvo kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą (karščio pylimas), artralgija, pykinimas ir nuovargis. Daugumą nepageidaujamų reakcijų galima paaiškinti estrogenų trūkumo farmakologiniu poveikiu (pvz., kraujo priplūdimą į veidą ir kaklą [karščio pylimą], alopeciją, kraujavimą iš makšties).

Remiantis 28 mėnesių stebėjimo duomenimis, po adjuvantinio gydymo tamoksifenu vartojant Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes reikšmingai dažniau nei vartojant placebą, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį, nustatyta šių nepageidaujamų reiškinių: kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą (50,7 %, palyginti su 44,3 %), artralgija ar artritas (28,5 %, palyginti su 23,2 %) ir mialgija (10,2 %, palyginti su 7 %). Dauguma šių nepageidaujamų reiškinių atsirado per pirmus gydymo metus. Pacientėms, kurios vartojo Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes, palyginti su vartojusiomis placebą, dažniau, bet ne statistiškai reikšmingai diagnozuota osteoporozė ir kaulų lūžių (atitinkamai 7,5 %, palyginti su 6,3 % ir 6,7 %, palyginti su 5,9 %).

Atnaujintos tęstinio adjuvantinio gydymo (gydymo letrozolu vidutinė trukmė 47 mėnesiai, placebo vartojimo trukmė 28 mėnesiai) analizės duomenimis, vartojant Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes reikšmingai dažniau nei vartojant placebą, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį, nustatyta šių nepageidaujamų reiškinių: kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą (60,3 %, palyginti su 52,6 %), artralgija ar artritas (37,9 %, palyginti su 26,8 %) ir mialgija (15,8 %, palyginti su 8,9 %). Dauguma šių nepageidaujamų reiškinių atsirado per pirmus gydymo metus. Placebo grupės pacientėms, kurios vietoj placebo pradėjo vartoti Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes, nustatytas panašus bendrasis reiškinių pobūdis. Pacientėms, kurios vartojo Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes, palyginti su vartojusiomis placebą, bet kuriuo metu po to, kai atsitiktiniu būdu buvo pradėtas vartoti vaistinis preparatas, dažniau diagnozuota osteoporozė ir kaulų lūžių (atitinkamai 12,3 %, palyginti su 7,4 % ir 10,9 % ,palyginti su 7,2 %). Bet kuriuo metu po preparato pakeitimo pacientėms, kurios vietoj placebo pradėjo vartoti Trozel 2,5 mg plėvele dengtas tabletes, diagnozuota 3,6 % naujų osteoporozės ir 5,1 % lūžio atvejų.

Taikant adjuvantinį gydymą, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį, bet kuriuo metu po atsitiktinio pacienčių suskirstymo į gydymo Trozel 2,5 mg plėvele dengtomis tabletėmis ar tamoksifenu grupes, atitinkamai pasireiškė šių nepageidaujamų reiškinių: tromboembolijos reiškiniai (1,5 %, palyginti su 3,2 %, p < 0,001), krūtinės angina (0,8 %, palyginti su 0,8 %,), miokardo infarktas (0,7 %, palyginti su 0,4 %) ir širdies nepakankamumas (0,9 %, palyginti su 0,4 %, p = 0,006).

1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, kurios pasireiškė klinikinių tyrimų metu ir po Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių patekimo į rinką.

1 lentelė

Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal mažėjančio dažnio tvarka, naudojant tokius dažnio apibūdinimus: Labai dažnos (( 1/10) Dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) Nedažnos (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100) Reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) Labai reti (< 1/10 000), įskaitant pavienius atvejus.

Infekcijos ir infestacijos Nedažni Šlapimo takų infekcija. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (taip pat cistos ir polipai) Nedažni Naviko sukeltas skausmas (ne adjuvantinio ir ne tęstinio adjuvantinio gydymo metu). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Nedažni Leukopenija. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni Anoreksija, apetito padidėjimas, hipercholesterolemija. Nedažni Bendroji edema. Psichikos sutrikimai Dažni Depresija. Nedažni Nerimas (įskaitant nervingumą), dirglumas. Nervų sistemos sutrikimai Dažni Galvos skausmas, galvos svaigimas. Nedažni Somnolencija, nemiga, atminties sutrikimas, jutimų sutrikimas (įskaitant paresteziją, hipesteziją), skonio pojūčio pokytis, cerebrovaskulinis priepuolis. Akių sutrikimai Nedažni Katarakta, akių dirginimas, miglotas matymas. Širdies sutrikimai Nedažni Palpitacija, tachikardija. Kraujagyslių sutrikimai Nedažni Tromboflebitas (įskaitant paviršinių ir giliųjų venų tromboflebitą), hipertenzija, išeminiai širdies reiškiniai. Reti Plaučių embolija, arterijų trombozė, išeminis insultas. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nedažni Dusulys, kosulys. Virškinimo trakto sutrikimai Dažni Pykinimas, vėmimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas, viduriavimas. Nedažni Pilvo skausmas, stomatitas, burnos džiūvimas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nedažni Kepenų fermentų padaugėjimas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni Prakaitavimo sustiprėjimas Dažni Alopecija, išbėrimas (įskaitant eriteminį, makulopapulinį, į žvynelinę panašų ir vezikulinį išbėrimą). Nedažni Niežulys, odos sausumas, dilgėlinė. Dažnis Angioneurozinė edema, anafilaksinė reakcija. nežinomas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažni Artralgija. Dažni Mialgija, kaulų skausmas, osteoporozė, kaulų lūžiai. Nedažni Artritas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažni Šlapinimosi padažnėjimas. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažni Kraujavimas iš makšties, išskyros iš makšties, makšties sausumas, krūties skausmas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažni Kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą, (karščio pylimas), nuovargis (įskaitant asteniją). Dažni Negalavimas, periferinė edema. Nedažni Karščiavimas, gleivinių sausumas, troškulys. Tyrimai Dažni Kūno svorio padidėjimas. Nedažni Kūno svorio sumažėjimas.

4.9 Perdozavimas

Gauta pavienių pranešimų apie Trozel 2,5 mg plėvele dengtų tablečių perdozavimą.

Specifinis gydymas perdozavimo atveju nežinomas; reikia taikyti simptominį ir palaikomąjį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė Hormonų antagonistai ir giminingi preparatai. Fermentų inhibitoriai, ATC kodas: L02B G04

Farmakodinamika Būtina sąlyga naviko, kurio augimas priklauso nuo estrogenų, atsakui į gydymą pasireikšti yra skatinamojo estrogenų poveikio augimui panaikinimas, todėl taikomas endokrininę sistemą veikiantis gydymas. Po menopauzės moterų organizme estrogenai daugiausiai gaminami veikiant fermentui aromatazei, kuris antinksčių androgenus pirmiausia verčia androstenedionu ir testosteronu, o vėliau -estronu ir estradioliu. Todėl specifiškai užslopinus fermentą aromatazę, galima nuslopinti ir estrogenų biosintezę periferiniuose audiniuose bei naviko audinyje.

Letrozolas yra nesteroidinis aromatazės inhibitorius. Aromatazę jis slopina konkurencijos būdu prisijungdamas prie aromatazės citochromo P450 hemo, dėl to visuose audiniuose, kuriuose yra šio fermento, sumažėja estrogenų biosintezė.

Vartojant vienkartines 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozes, estrono ir estradiolio koncentracija sveikų moterų po menopauzės serume sumažėjo atitinkamai 75-78 % ir 78 %, palyginti su buvusia prieš vartojimą. Didžiausias slopinamasis poveikis pasireiškia, praėjus 48-78 valandoms po vaistinio preparato pavartojimo.

Vartojant nuo 0,1 mg iki 5 mg letrozolo paros dozes, estradiolio, estrono ir estrono sulfato koncentracija visų gydytų moterų po menopauzės serume sumažėjo 75-95 %, palyginti su buvusia prieš vartojimą. Vartojant 0,5 mg ar didesnes dozes, estrono ir estrono sulfato koncentracija plazmoje dažniausiai būna mažesnė už tą, kurią įmanoma nustatyti. Tai rodo, kad vartojant tokias dozes, estrogenų sintezė slopinama stipriau. Estrogenų sintezės slopinimas visų šių pacienčių organizme išliko per visą gydymo laikotarpį.

Letrozolas labai specifiškai slopina aromatazės aktyvumą. Steroidų sintezės antinksčiuose sutrikimas nepasireiškė. Kliniškai reikšmingų kortizolio, aldosterono, 11-deoksikortizolio, 17-hidroksiprogesterono ir AKTH koncentracijos ar renino aktyvumo plazmoje pokyčių pacienčių po menopauzės, kurios vartojo 0,1-5 mg letrozolo paros dozes, organizme nenustatyta. Po 6 ir 12 gydymo 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg ar 5 mg letrozolo paros dozėmis savaičių atlikus AKTH stimuliavimo mėginį, jokio aldosterono ar kortizolio gamybos sumažėjimo nenustatyta. Taigi gliukokortikoidų ir mineralokortikoidų papildomai vartoti nebūtina.

Sveikų moterų po menopauzės, pavartojusių vienkartinę 0,1 mg, 0,5 mg ar 2,5 mg letrozolo dozę, plazmoje androgenų (androstenediono ir testosterono) koncentracijos pokyčių nenustatyta. Pacienčių po menopauzės, kurios vartojo 0,1-5 mg letrozolo paros dozes, androstenediono koncentracijos pokyčių nenustatyta. Šie duomenys rodo, kad estrogenų sintezės organizme blokada androgenų pirmtakų kaupimosi organizme nesukelia. Letrozolą vartojusių pacienčių LH ir FSH koncentracijos plazmoje ar skydliaukės funkcija (atsižvelgiant į TTH [TSH], T4, ir T3 pasisavinimo tyrimų duomenis) nepakito.

Adjuvantinis gydymas Daugiacentrio dvigubai koduotu būdu atlikto tyrimo metu daugiau kaip 8000 moterų po menopauzės, kurioms dėl ankstyvo krūties vėžio buvo atlikta operacija ir rasta estrogenų receptorių, atsitiktiniu būdu buvo suskirstytos į tokias grupes.

1 variantas A. Gydymas tamoksifenu 5 metus. B. Gydymas letrozolu 5 metus. C. Gydymas tamoksifenu 2 metus, vėliau letrozolu 3 metus. D. Gydymas letrozolu 2 metus, vėliau tamoksifenu 3 metus.

2 variantas A. Gydymas tamoksifenu 5 metus. B. Gydymas letrozolu 5 metus.

2 lentelėje pateikti tyrimo duomenys remiasi į kiekvieną grupę atsitiktiniu būdu paskirtų pacienčių stebėjimo ir dviejų grupių pacienčių, kurioms gydymas buvo pakeistas, per 30 parų po pakeitimo sukauptais duomenimis. Monoterapija bus palyginta su nuosekliu gydymu endokrininę sistemą veikiančiais vaistiniais preparatais po to, kai bus sukaupta pakankamai duomenų.

Pacientės buvo stebimos vidutiniškai 26 mėnesius, 76 ( pacienčių buvo stebėtos ilgau kaip 2 metus, 16 ( (1252 pacientės) ( 5 metus ar ilgiau.

Pirminė vertinamoji tyrimo baigtis buvo išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (angl. disease-free survival, DFS), kuris apibūdinamas laikotarpiu nuo atsitiktinio suskirstymo į grupes iki ankstyvųjų pirminės ligos lokalių sritinių arba nutolusių (metastazių) atsinaujinimo reiškinių, invazinio kitos krūties vėžio atsiradimo, kito pirminio ne krūties vėžio atsiradimo arba mirties dėl bet kokios priežasties, nesusijusios su vėžiu. Letrozolas, palyginti su tamoksifenu, sumažino vėžio atsinaujinimo riziką 19 ( (santykinė rizika 0,81, p ( 0,003). DFS per penkerius metus letrozolo grupėje buvo 84 (, o tamoksifeno ( 81,4 (. DFS pagerėjimas vartojant letrozolą tapo pastebimas po 12 mėnesių ir neišnyko ilgiau kaip 5 metus. Be to, letrozolas, palyginti su tamoksifenu, labai sumažino vėžio atsinaujinimo riziką nepriklausomai nuo to, ar anksčiau buvo taikyta adjuvantinė chemoterapija (santykinė rizika 0,72, p ( 0,018), ar ne (santykinė rizika 0,84, p ( 0,044).

Antrinė vertinamoji baigtis buvo bendrasis išgyvenamumas. Iš viso gauta pranešimų apie 358 mirties atvejus (166 letrozolo ir 192 tamoksifeno grupėje). Reikšmingų bendrojo išgyvenamumo skirtumų tiriamųjų grupėse nenustatyta (santykinė rizika 0,86, p ( 0,15).

Bendrasis išgyvenamumas be nutolusių metastazių (pakeičia bendrąjį išgyvenamumą) labai skyrėsi tiek bendrai (santykinė rizika 0,73, p ( 0,001), tiek specifikuotai sluoksniuotose grupėse. Letrozolas, palyginti su tamoksifenu, reikšmingai sumažino sisteminio nepakankamumo riziką 17 ( (santykinė rizika 0,83, p ( 0,02).

Vis dėlto reikšmingų skirtumų kitos krūties vėžio atveju nenustatyta (santykinė rizika 0,61, p = 0,09). Atliekant tiriamąją DFS analizę pagal limfmazgių būklę nustatyta, kad letrozolas buvo reikšmingai pranašesnis už tamoksifeną, mažinant ligos atsinaujinimo riziką pacientėms, kurių limfmazgiai pažeisti (SR 0,71, 95 % PI 0,59, 0,85, p = 0,0002), o pacienčių, kurių limfmazgiai nepažeisti, grupėje reikšmingo skirtumo nebuvo (SR 0,98, 95 % PI 0,77, 1,25, p = 0,89). Toks palankaus poveikio sumažėjimas pacientėms, kurių limfmazgiai nepažeisti, patvirtintas sąveikos tiriamosios analizės metu (p = 0,03).

Letrozolą vartojusioms pacientėms, palyginti su tamoksifeną vartojusiomis, rečiau atsirado antras piktybinis navikas (1,9 %, palyginti su 2,4 %). Ypač, vartojant letrozolą, palyginti su tamoksifenu, rečiau pasireiškė gimdos gleivinės vėžys (0,2 %, palyginti su 0,4 %).

Duomenų santrauką žr. 2 ir 3 lentelėse. 4 lentelėje pateikti tik monoterapijos 1 varianto taikymo pagal dvi nuoseklaus gydymo schemas grupių duomenys.

2 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendras išgyvenamumas (į gydymą įtrauktų moterų)

Letrozola Tamoksifena Santykinė p reikšmė s s rizika 2 n ( 4003 n ( 4007 (95 ( PI) 1 Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo (pirminė vertinamoji baigtis) - atvejai (visi nurodyti 351 428 0,81 (0,7, 0,0030 protokole) 0,93) Išgyvenamumas be metastazių (antrinė 184 249 0,73 (0,6, 0,0012 vertinamoji baigtis) 0,88) Bendras išgyvenamumas (antrinė vertinamoji baigtis) 166 192 0,86 (0,7, 0,1546 - mirties atvejų 1,06) skaičius (bendras) Išgyvenamumas be sisteminio ligos pasireiškimo (antrinė 323 383 0,83 (0,72, 0,0172 vertinamoji baigtis) 0,97) Kitos krūties invazinis vėžys (antrinė 19 31 0,61 (0,35, 0,0910 vertinamoji baigtis) 1,08)

1 PI – pasikliautinasis intervalas 2 Log-rank testas, sluoksniuota pagal atsitiktinių imčių grupes ir anksčiau taikytą adjuvantinę chemoterapiją

3 lentelė. Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo ir bendrasis išgyvenamumas, atsižvelgiant limfmazgių būklę ir anksčiau taikytą chemoterapiją (į gydymą įtrauktų moterų)

Santykinė rizika p reikšmė 2 (95 % PI) 1 Išgyvenamumas be ligos pasireiškimo Limfmazgių būklė - Pažeisti 0,71 (0,59, 0,85) 0,0002 - Nepažeisti 0,98 (0,77, 1,25) 0,8875 Anksčiau taikyta adjuvantinė chemoterapija 0,72 (0,55, 0,95) 0,0178 - Taip 0,84 (0,71, 1) 0,0435 - Ne Bendrasis išgyvenamumas Limfmazgių būklė - Pažeisti 0,81 (0,63, 1,05) 0,1127 - Nepažeisti 0,88 (0,59, 1,30) 0,5070 Anksčiau taikyta adjuvantinė chemoterapija 0,76 (0,51, 1,14) 0,1848 - Taip 0,9 (0,71, 1,15) 0,3951 - Ne Išgyvenamumas be nutolusių metastazių Limfmazgių būklė - Pažeisti 0,67 (0,54, 0,84) 0,0005 - Nepažeisti 0,9 (0,6, 1,34) 0,5973 Anksčiau taikyta adjuvantinė chemoterapija 0,69 (0,5, 0,95) 0,0242 - Taip 0,75 (0,6, 0,95) 0,0184 - Ne

1 PI – pasikliautinasis intervalas 2 Cox modelio reikšmingumo lygmuo

4 lentelė. Pirminė pagrindinė analizė: pacienčių (į gydymą įtrauktų moterų), kurioms atsitiktiniu būdu taikyta monoterapija, veiksmingumo vertinamosios baigtys

Vertinamoji baigtis Variantas Statistika Letrozolas Tamoksifenas Išgyvenamumas be 1 Atvejai/n 100/1546 137/1548 ligos pasireiškimo (pirminė, nurodytą protokole) SR (95% PI), 0,73 (0,56, 0,94), 0,0159 p 2 Atvejai/n 177/917 202/911 SR (95% PI), 0,85 (0,69, 1,04), 0,1128 p Bendrasis Atvejai/n 277/2463 339/2459 SR (95% PI), 0,80 (0,68, 0,94), 0,0061 p Išgyvenamumas be 1 Atvejai/n 80/1546 110/1548 ligos pasireiškimo (išskyrus antrą piktybinį naviką) SR (95% PI), 0,73 (0,54, 0,97), 0,0285 p 2 Atvejai/n 159/917 187/911 SR (95% PI), 0,82 (0,67, 1,02), 0,0753 p Bendrasis Atvejai / n 239 / 2463 297 / 2459 SR (95% PI), 0,79 (0,66, 0,93), 0,0063 p Išgyvenamumas be 1 Atvejai/n 57/1546 72/1548 metastazių (antrinė) SR (95% PI), 0,79 (0,56, 1,12), 0,1913 p 2 Atvejai/n 98/917 124/911 SR (95% PI), 0,77 (0,59, 1,00), 0,0532 p Bendrasis Atvejai/n 155/2463 196/459 SR (95% PI), 0,78 (0,63, 0,96), 0,0195 p Bendrasis 1 Atvejai/n 41/1546 48/1548 išgyvenamumas (antrinė) SR (95% PI), 0,86 (0,56, 1,30), 0,4617 p 2 Atvejai/n 98/917 116/911 SR (95% PI), 0,84 (0,64,1,10), 0,1907 p Bendrasis Atvejai/n 139/2463 164/2459 SR (95% PI), 0,84 (0,67, 1,06), 0,1340 p p-reikšmė pagrįsta log-rank testu, sluoksniuota, atsižvelgiant į adjuvantinę chemoterapiją kiekvienoje atsitiktiniu būdu suskirstytoje grupėje ir adjuvantinę chemoterapiją bendrojoje analizėje.

Vidutinė gydymo trukmė (saugumo populiacijoje) buvo 25 mėnesiai, 73 % pacienčių buvo gydytos ilgiau kaip 2 metus, 22% pacienčių – ilgiau kaip 4 metus. Vidutinė stebėjimo trukmė ir letrozolo, ir tamoksifeno grupėse buvo 30 mėnesių.

78 % letrozolą vartojusių pacienčių nustatyta nepageidaujamų reiškinių, kurie galėjo būti susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu, palyginti su 73 % tamoksifeną vartojusiųjų grupėje. Dažniausi su letrozolo vartojimu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo kraujo priplūdimas į veidą ir kaklą (karščio pylimas), prakaitavimas naktimis, artralgija, kūno masės padidėjimas ir pykinimas. Iš šių reiškinių tik artralgija žymiai dažniau pasireiškė letrozolą nei tamoksifeną vartojusių pacienčių grupėje (20 %, palyginti su 13 % tamoksifeno grupėje). Gydymas letrozolu susijęs su didesne osteoporozės rizika (2,2 %, palyginti su 1,2 % tamoksifeno grupėje). Aplamai, neatsižvelgiant į priežastinį ryšį, širdies ir kraujagyslių bei smegenų kraujagyslių nepageidaujamų reiškinių bet kuriuo laikotarpiu po atsitiktinio suskirstymo į grupes pasireiškė panašiai pacienčių daliai abiejose tyrimo grupėse (10,8 % letrozolo ir 12,2 % tamoksifeno grupėje). Iš jų, tromboembolinių komplikacijų reikšmingai rečiau pasireiškė letrozolą (1,5 %) nei tamoksifeną (3,2 %) (p < 0,001) vartojusioms pacientėms, o širdies nepakankamumas buvo reikšmingai dažnesnis letrozolo (0,9 %) nei tamoksifeno grupėje (0,4 %) (p = 0,006). Bendrojo cholesterolio koncentracija 1,5 karto virš VNR (viršutinės normos ribos) padidėjo 5,4 % letrozolą vartojusių pacienčių, kurių pradinė bendrojo cholesterolio koncentracija serume buvo normali, grupėje, palyginti su 1,1 % vartojusių tamoksifeną grupėje.

Tęstinis adjuvantinis gydymas Daugiacentrio dvigubai koduotu būdu atlikto atsitiktinių imčių tyrimo (poveikis lygintas su placebo sukeliamu), kuriame dalyvavo daugiau kaip 5100 pirminiu krūties vėžiu sergančių moterų po menopauzės (rasta hormoninių receptorių arba nežinoma, ar yra hormonų receptorių), metu pacientės, kurioms po adjuvantinio gydymo (4,5-6 metų) tamoksifenu liga nepasireiškė, atsitiktiniu būdu buvo suskirstytos į letrozolo arba placebo vartojimo grupes.

Pirminė analizė, kuri atlikta vidutiniškai po 28 stebėjimo mėnesių (25 % pacienčių buvo stebėtos ne trumpiau kaip 38 mėnesius), parodė, kad letrozolas sumažina vėžio atsinaujinimo riziką 42 %, palyginti su placebu (santykinė rizika 0,58, p = 0,00003). Statistiškai reikšmingai palankesnė letrozolo įtaka DFS nepriklausė nuo limfmazgių būklės (pacientėms, kurių limfmazgiai nepažeisti, santykinė rizika buvo 0,48, p = 0,0002, o jeigu limfmazgiai pažeisti, santykinė rizika ( 0,61, p = 0,002).

Antrinė vertinamoji baigtis (bendrasis išgyvenamumas): nustatyti 113 mirties atvejai (51 letrozolo ir 62 placebo grupėje). Bendrasis išgyvenamumas skirtingo gydymo grupėse reikšmingai nesiskyrė (santykinė rizika 0,82, p ( 0,29).

Vėliau atviru būdu tęsiant tyrimą, pacientės, jeigu pageidavo, galėjo vietoj placebo pradėti vartoti letrozolą. Baigus aklu būdu atliktą tyrimo fazę, daugiau kaip 60 % pacientų placebo grupėje pageidavo pradėti vartoti letrozolą (t. y. dalyvauti vėlyvojo tęstinio tyrimo tiriamojo vaistinio preparato grupėje). Pacientams, kurie vietoj placebo pradėjo vartoti letrozolą, adjuvantinis gydymas tamoksifenu nebuvo taikytas vidutiniškai 31 mėnesį (nuo 14 iki 79 mėnesių).

Į numatytų gydyti (angl. intent-to-treat) pacienčių duomenų analizė atnaujinta, remiantis vidutiniškai 49 mėnesių stebėjimo duomenimis. Letrozolo grupėje mažiausiai 30% pacienčių buvo stebėta 5 metus, 59% - mažiausiai 4 metus. Atnaujintos DFS analizės duomenimis, letrozolas, palyginti su placebu, reikšmingai sumažina krūties vėžio pasikartojimo riziką (santykinė rizika 0,68, 95 % PI 0,55, 0,83, p = 0,0001). Be to, letrozolas reikšmingai mažina naujo invazinio kitos krūties vėžio atvejų šansus 41 %, palyginti su placebu (šansų santykis 0,59, 95 % PI 0,36, 0,96, p = 0,03). Reikšmingų išgyvenamumo be nutolusių metastazių ar bendrojo išgyvenamumo skirtumų nebuvo.

Atnaujinti kaulų mineralų tankio (KMT) papildomo tyrimo, kuriame dalyvavo 226 pacientės (vidutinė stebėjimo trukmė 40 mėnesių) parodė, kad letrozolą vartojusioms pacientėms bendrasis klubo kaulų KMT sumažėjimas antraisiais stebėjimo metais, palyginti su buvusiu prieš gydymą, buvo didesnis (vidutinis klubo kaulų KMT sumažėjimas 3,8 %, palyginti su vidutiniu 2,0 % sumažėjimu placebo grupėje [p = 0,012, koreguota vartojant bisfosfanatus, p = 0,018]). Letrozolo vartojimas buvo susijęs su didesniu juosmens slankstelių KMT sumažėjimu, bet skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas.

KMT papildomo tyrimo metu moterys būtinai kartu vartojo kalcio bei D vitamino papildų.

Atnaujinti lipidų papildomo tyrimo (dalyvavo 347 pacientės) duomenys (vidutinė stebėjimo trukmė 50 mėnesių) reikšmingo bendrojo cholesterolio ar kurios nors lipidų frakcijos skirtumo letrozolo ir placebo grupėse neparodė.

Atnaujintos pagrindinio tyrimo duomenų analizės duomenimis, 11,1 % letrozolo grupės pacienčių nustatyta širdies ir kraujagyslių sistemos nepageidaujamų reiškinių, palyginti su 8,6 % placebo grupėje, prieš pakeičiant preparatą. Tokie reiškiniai buvo miokardo infarktas (letrozolo grupėje – 1,3 %, placebo – 0,9 %), krūtinės angina, dėl kurios prireikė chirurginės operacijos (letrozolo grupėje – 1,0 %, placebo – 0,8 %), naujai pasireiškusi ar pasunkėjusi krūtinės angina (letrozolo grupėje – 1,7 %, palyginti su 1,2 % placebo grupėje), tromboembolijos reiškiniai (letrozolo grupėje – 1,0 %, placebo – 0,6 %) ir cerebrovaskulinis priepuolis (letrozolo grupėje – 1,7 %, palyginti su 1,3 % placebo grupėje).

Reikšmingų fizinės ir psichinės būklės tyrimų rezultatų skirtumų nenustatyta. Tai rodo, kad letrozolas, palyginti su placebu, gyvenimo kokybės neblogina. Atsižvelgiant į fizinį aktyvumą, kūno skausmą, gyvybingumą, lytinę ir vazomotorinę funkciją, placebo vartojimas buvo pranašesnis. Šis skirtumas yra statistiškai reikšmingas, tačiau manoma, kad jis yra kliniškai nereikšmingas.

Pirmaeilis gydymas Dvigubai koduotu būdu atliktas vienas kontroliuojamasis tyrimas, kuriuo buvo palygintas pirmaeilis moterų po menopauzės, sergančių išplitusiu krūties vėžiu, gydymas 2,5 mg letrozolo ir 20 mg tamoksifeno dozėmis. 907 moterų duomenimis, atsižvelgiant į laikotarpį, per kurį navikas pradėjo progresuoti (pirminė vertinamoji baigtis), bendrąjį objektyvų atsaką į gydymą, laikotarpį, per kurį gydymas tapo neveiksmingas bei klinikinę naudą, letrozolas buvo pranašesnis už tamoksifeną.

Tyrimo duomenų santrauka pateikta 5-oje lentelėje.

5 lentelė. Vidutiniškai 32 mėnesių stebėjimo duomenys Kintamasis dydis Statistiniai duomenys Letrozolas Tamoksifenas n = 453 n = 454 Laikotarpis, per Mediana 9,4 mėn. 6 mėn. kurį navikas pradeda progresuoti (Medianos 95 % PI) (8,9, 11,6 (5,4, 6,3 mėn.) mėn.) Santykinė rizika (SR) 0,72 (SR 95 % PI) (0,62, 0,83) p < 0,0001 Objektyvaus atsako į VA+DA 145 (32 %) 95 (21 %) gydymą dažnis (Dažnio 95 % PI) (28, 36 %) (17, 25 %) Šansų santykis 1,78 (Šansų santykio 95 % (1,32, 2,4) PI) p 0,0002 Bendras klinikinės VA+DA+SL ≥ 24 sav. 226 (50 %) 173 (38 %) naudos dažnis Šansų santykis 1,62 (Šansų santykio 95 % (1,24, 2,11) PI) p 0,0004 Laikotarpis, per Mediana 9,1 mėn. 5,7 mėn. kurį gydymas tapo neveiksmingas (Medianos 95 % PI) (8,6, (3,7, 9,7 mėn.) 6,1 mėn.) Santykinė rizika 0,73 (SR 95 % PI) (0,64, 0,84) p < 0,0001

VA - visiškas atsakas, DA - dalinis atsakas, SL - stabili liga.

Vartojant letrozolą, laikotarpis, per kurį navikas pradėjo progresuoti, buvo reikšmingai ilgesnis, o atsakas į gydymą reikšmingai dažnesnis nei gydant tamoksifenu pacientes, kurioms diagnozuotas navikas ir nežinoma, ar yra hormonų receptorių, ir esant hormonų receptoriams. Panašiai vartojant letrozolą, laikotarpis, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo reikšmingai ilgesnis, o atsakas į gydymą reikšmingai dažnesnis, nepriklausomai nuo to, ar buvo taikyta adjuvantinė terapija antiestrogenais ar ne. Vartojant letrozolą, laikotarpis, per kurį navikas pradėjo progresuoti, buvo reikšmingai ilgesnis nepriklausomai nuo vyraujančios ligos vietos. Vidutinis laikotarpis, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo beveik dvigubai ilgesnis letrozolą vartojusioms pacientėms, kurioms diagnozuotas tik minkštųjų audinių navikas (letrozolą vartojusioms pacientėms vidutiniškai 12,1 mėn., vartojant tamoksifeną - 6,4 mėn.), ir pacientėms, kurioms buvo metastazių vidaus organuose ((letrozolą vartojusioms pacientėms vidutiniškai 8,3 mėn., vartojant tamoksifeną - 4,6 mėn.). Atsakas į gydymą buvo žymiai dažnesnis letrozolą vartojusioms pacientėms, kurioms diagnozuotas tik minkštųjų audinių navikas (50 % letrozolo grupėje, palyginti su 34 % tamoksifeno grupėje), ir kurioms buvo metastazių vidaus organuose (28 %, letrozolo grupėje, palyginti su 17 % tamoksifeno grupėje).

Pagal tyrimo planą buvo numatyta, kad tyrimo metu ligai progresuojant, pacientėms vieną vaistinį preparatą bus galima keisti kitu arba jas pašalinti iš tyrimo. Vaistinis preparatas buvo pakeistas maždaug 50 % pacienčių, vėliausiai vaistinis preparatas pakeistas po 36 gydymo mėnesių. Vidutinis laikotarpis, po kurio buvo pakeistas vaistinis preparatas, buvo 17 mėnesių (vietoj letrozolo pradėtas vartoti tamoksifenas) ir 13 mėnesių (vietoj tamoksifeno pradėtas vartoti letrozolas).

Taikant pirmaeilį išplitusio krūties vėžio gydymą letrozolu, vidutinis bendrasis išgyvenamumas buvo 34 mėnesiai, palyginti su 30 mėnesių, taikant gydymą tamoksifenu (log-rank testo p = 0,53, skirtumas statistiškai nereikšmingas). Letrozolą vartojusių pacienčių išgyvenamumas buvo didesnis iki bent 24 mėnesių. Dvidešimt ketvirtą gydymo mėnesį išgyvenamumas letrozolo grupėje buvo 64 %, palyginti su 58 % tamoksifeno grupėje. Atsižvelgiant į bendrąjį išgyvenamumą, letrozolas nebuvo pranašesnis greičiausiai dėl to, kad pagal tyrimo planą buvo galima keisti gydymą.

Bendra gydymo endokrininę sistemą veikiančiais preparatais trukmė (laikotarpis iki chemoterapijos) buvo gerokai ilgesnė letrozolo grupėje (vidutiniškai 16,3 mėn., 95 % PI 15-18 mėn.), palyginti su tamoksifeno grupe (vidutiniškai 9,3 mėn., 95 % PI 8-12 mėn.) (log-rank testo p = 0,0047).

Antraeilis gydymas Atlikti du kontroliuojamieji klinikiniai tyrimai, kurių metu buvo palygintas dviejų letrozolo dozių (0,5 mg ir 2,5 mg) ir megestrolio acetato bei aminoglutetimido veiksmingumas, gydant moterims po menopauzės, kurios serga išplitusiu krūties vėžiu ir anksčiau buvo gydytos antiestrogenais.

Moterims, vartojusioms 2,5 mg letrozolo paros dozę arba megestrolio acetatą (p = 0,07), laikotarpis, per kurį liga pradėjo progresuoti, reikšmingai nesiskyrė. Moterų, vartojusių 2,5 mg letrozolo dozę, palyginus su megestrolio acetato grupe, bendras objektyvus naviko atsakas į gydymą pasireiškė statistiškai reikšmingai dažniau (24 %, palyginti su 16 %, p = 0,04), o laikotarpis, per kurį gydymas tapo neveiksmingas, buvo ilgesnis (p = 0,04). Bendrasis abiejų grupių pacienčių išgyvenamumas reikšmingai nesiskyrė (p = 0,2).

Kito tyrimo duomenimis, atsako dažnis vartojant 2,5 mg letrozolo dozę ar aminoglutetimidą reikšmingai nesiskyrė (p = 0,06). Atsižvelgiant į laikotarpį, per kurį liga pradėjo progresuoti (p = 0,008), laikotarpį, per kurį gydymas tapo neveiksmingas (p = 0,003) bei bendrą išgyvenamumą (p = 0,002), gydymas letrozolu buvo statistiškai reikšmingai pranašesnis už gydymą aminoglutetimidu.

2. Farmakokinetinės savybės

Absorbcija Letrozolas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto (vidutinis absoliutus biologinis prieinamumas - 99,9 (). Maistas šiek tiek lėtina vaistinio preparato absorbciją (nevalgius išgerto vaistinio preparato vidutinis tmax yra 1 val., palyginti su pavalgius išgerto - 2 val.,. vidutinis Cmax – 129 ( 20,3 nmol/l nevalgius, palyginti su pavalgius išgerto - 98,7 ( 18,6 nmol/l), bet absorbuoto vaistinio preparato kiekis (AUC) nepakinta. Manoma, kad nedidelis absorbcijos greičio pokytis neturi klinikinės reikšmės, dėl to letrozolą galima vartoti, neatsižvelgiant į valgymą.

Pasiskirstymas Maždaug 60 ( letrozolo prisijungia prie plazmos baltymų, daugiausia albuminų (55 (). Letrozolo koncentracija eritrocituose atitinka maždaug 80 ( koncentracijos plazmoje. Išgėrus 2,5 mg žymėtojo 14C letrozolo, maždaug 82 ( radioaktyvumo plazmoje buvo susiję su nepakitusiu vaistiniu preparatu. Metabolitų sisteminė ekspozicija yra maža. Letrozolas greitai ir plačiai pasiskirsto audiniuose. Tariamasis pasiskirstymo tūris pusiausvyros apykaitos sąlygomis yra maždaug 1,87 ( 0,47 l/kg.

Metabolizmas ir eliminacija Daugiausia letrozolo eliminuojama metabolizmo, kurio metu atsiranda neveiklus metabolitas karbinolis, būdu (CLm = 2,1 l/val.), bet lėtai, palyginti su kepenų kraujotakos greičiu (maždaug 90 l/val.). Nustatyta, kad letrozolas metabolizuojamas (verčiamas neveikliu metabolitu), veikiant citochromo P 450 3A4 ir 2A6 izofermentams.

Nedidelio nenustatytų metabolitų kiekio ir nepakitusio vaistinio preparato šalinimas pro inkstus bei su išmatomis didelės įtakos letrozolo eliminacijai nedaro. Pavartojus 2,5 mg žymėtojo 14C letrozolo dozę, per dvi savaites su šlapimu iš sveikų savanorių moterų po menopauzės organizmo pasišalino 88,2 ( 7,6 (, su išmatomis - 3,8 ( 0,9 ( radioaktyvios dozės. Ne mažiau kaip 75 ( radioaktyvios dozės, pašalintos su šlapimu per 216 val. (84,7 ( 7,8 ( dozės), buvo susiję su metabolitu karbinolio gliukuronidu, 9 ( - su dviem nenustatytais metabolitais, 6 ( - nepakitusio letrozolo pavidalu.

Galutinės pusinės eliminacijos iš plazmos periodas trunka maždaug 2 paras. Vartojant po 2,5 mg per parą, pusiausvyros apykaitos koncentracija pasiekiama per 2-6 savaites. Pusiausvyros apykaitos koncentracija plazmoje yra maždaug 7 kartus didesnė už tą, kuri atsiranda išgėrus vienkartinę 2,5 mg dozę, ir 1,5-2 kartus didesnė nei apskaičiuota, atsižvelgiant į koncentraciją po vienkartinės 2,5 mg dozės pavartojimo. Tai rodo, kad vartojant 2,5 mg paros dozes, letrozolo farmakokinetika nėra visiškai tiesinė. Pusiausvyros apykaitos koncentracijos nekinta, taigi galima teigti, kad šio letrozolo organizme nesikaupia.

Amžiaus įtakos letrozolo farmakokinetikai nedaro.

Specialių grupių pacientai Tyrimo, kuriame dalyvavo 19 savanorių, segančių įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimais (kreatinino klirensas per parą 9-116 ml/min.), duomenimis, pavartojus vienkartinę 2,5 mg vaistinio preparato dozę, letrozolo farmakokinetika nepakito. Panašaus tyrimo, kuriuose dalyvavo įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimais sergantys pacientai, duomenimis, vidutinis AUC savanorių, kurie sirgo vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu (B klasės pagal Child-Pugh), organizme buvo 37 ( didesnis nei asmenų, kurių kepenų funkcija normali, bet neperžengė normos ribų.

Tyrimo, kurio metu buvo palyginta vienkartinės letrozolo dozės farmakokinetika aštuonių kepenų ciroze ir sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu sergančių vyrų organizme (C klasės pagal Child-Pugh) su sveikų savanorių (n ( 8), duomenimis, AUC ir t1/2 padidėjo atitinkamai 95 ( ir 187 (. Taigi letrozolą tokioms pacientėms reikia vartoti atsargiai ir tik įvertinus galimos rizikos ir naudos santykį.

5.3 Ikiklinikinių saugumo tyrimų duomenys

Tyrimų su įprastomis gyvūnų rūšimis duomenimis, sisteminio toksinio poveikio ar toksinio poveikio organams nenustatyta.

12 mėnesių žiurkėms ir šunims vartojant kartotines vaistinio preparato dozes, atsirado sutrikimų, kurie susiję su farmakologiniu vaistinio preparato poveikiu. Abiejų rūšių gyvūnams nepageidaujamo poveikio nesukelianti dozė buvo 0,3 mg/kg kūno svorio.

Mutageninio poveikio tyrimų in vitro ir in vivo duomenimis, letrozolas genotoksinio poveikio nedaro.

104 savaičių kancerogeninio poveikio tyrimų duomenimis, žiurkių patinams nuo gydymo priklausomų navikų neatsirado. Žiurkių patelėms visos tirtos letrozolo dozės retino gerybinių ir piktybinių krūties navikų atsiradimą.

Žiurkėms girdant letrozolą veisimosi laikotarpiu, šiek tiek dažniau atsirado vaistinį preparatą gavusių žiurkių vaisiaus apsigimimų. Vis dėlto nustatyti, ar tai susiję su vaistinio preparato farmakologinėmis savybėmis (estrogenų sintezės slopinimu), ar tiesioginiu letrozolo poveikiu, nustatyti neįmanoma (žr. rekomendacijas 4.3 ir 4.6 skyriuose).

Remiantis ikiklinikinių tyrimų duomenimis, galima teigti, kad letrozolo daromą poveikį lemia farmakologinės ypatybės, taigi, atsižvelgiant į tyrimų su gyvūnais duomenis, žmogui šį vaistinį preparatą vartoti yra saugu.

6. farmacinė informacija

6.1 Pagalbinių medžiagų sąrašas

Tabletės šerdis Mikrokristalinė celiuliozė Koloidinis silicio dioksidas, bevandenis Karboksimetilkrakmolo A natrio druska Magnio stearatas

Tabletės plėvelė Opadry II geltonasis 85F38026, kurio sudėtyje yra: Polivinilo alkoholis Makrogolis Titano dioksidas (E 171) Talkas Geltonasis geležies oksidas (E 172) Saulėlydžio geltonasis FCF (E 110)

6.2 Nesuderinamumas

Duomenys nebūtini.

6.3 Tinkamumo laikas

2 metai.

6.4 Specialios laikymo sąlygos

Šiam vaistiniam preparatui specialių laikymo sąlygų nereikia.

6.5 Pakuotė ir jos turinys

PVC/PVdC lizdinės plokštelės su stipriai grūdinta aliuminio folija. Kartono dėžutėse yra 10, 14, 28, 30, 100 tablečių. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

6.6 Specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti

Specialių reikalavimų nėra.

7. RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJAS

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited Laxmi House, 2-B Draycott Avenue Kenton, Harrow, Middx, HA3 OBU Jungtinė Karalystė

8. RINKODAROS TEISĖS numeris(-IAI)

N10 – LT/1/09/1756/001 N14 – LT/1/09/1756/002 N28 – LT/1/09/1756/003 N30 – LT/1/09/1756/004 N100 – LT/1/09/1756/005

9. RINKODAROS TEISĖS SUTEIKIMO / ATNAUJINIMO data

2009-10-20

10. teksto peržiūros data

2009-10-20

Naujausia vaistinio preparato charakteristikų santraukos redakcija pateikiama Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos (VVKT) interneto svetainėje http://www.vvkt.lt/

II PRIEDAS

RINKODAROS SĄLYGOS

A. GAMYBOS LICENCIJOS TURĖTOJAS (-AI), ATSAKINGAS (-I) UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

B. RINKODAROS TEISĖS SĄLYGOS

A. GAMYBOS LICENCIJOS TURĖTOJAI, ATSAKINGI UŽ SERIJŲ IŠLEIDIMĄ

Gamintojo (-ų), atsakingo (-ų) už serijų išleidimą, pavadinimas (-ai) ir adresas (-ai)

EirGen Pharma Limited, 64/65 Westside Business park, Old Kilmeaden Road, Waterford, Airija

arba

Genepharm S.A, 18th Km. Marathon Ave., 153 51 Pallini, Graikija

arba

Medicamenta a.s, Fibíchova 143, 566 17, Wysoké Mýto, Čekijos Respublika

Su pakuote pateikiamame lapelyje nurodomas gamintojo, atsakingo už konkrečios serijos išleidimą, pavadinimas ir adresas.

B. RINKODAROS TEISĖS SĄLYGOS

• TIEKIMO IR VARTOJIMO SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI, TAIKOMI RINKODAROS TEISĖS TURĖTOJUI

Receptinis vaistinis preparatas

• SĄLYGOS AR APRIBOJIMAI, SKIRTI SAUGIAM IR VEIKSMINGAM VAISTINIO PREPARATO VARTOJIMUI UŽTIKRINTI

Nebūtini.

• KITOS SĄLYGOS

Nėra

III PRIEDAS

ŽENKLINIMAS IR PAKUOTĖS LAPELIS

A. ŽENKLINIMAS

INFORMACIJA ANT IŠORINĖS PAKUOTĖS

Kartono dėžutė

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

Letrozolum

2. VEIKLIOJI (-IOS) MEDŽIAGA (-OS) IR JOS (-Ų) KIEKIS (-IAI)

Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

3. PAGALBINIŲ MEDŽIAGŲ SĄRAŠAS

Sudėtyje yra saulėlydžio geltonojo. Daugiau informacijos pateikta pakuotės lapelyje.

4. FARMACINĖ FORMA IR KIEKIS PAKUOTĖJE

Plėvėlė dengta tabletė

10 tablečių 14 tablečių 28 tabletės 30 tablečių 100 tablečių

5. VARTOJIMO METODAS IR BŪDAS (-AI)

Vartoti per burną. Prieš vartojimą perskaitykite pakuotės lapelį.

6. SPECIALUS ĮSPĖJIMAS, KAD VAISTINĮ PREPARATĄ BŪTINA LAIKYTI VAIKAMS NEPASIEKIAMOJE IR NEPASTEBIMOJE VIETOJE

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

7. KITAS (-I) SPECIALUS (-ŪS) ĮSPĖJIMAS (-AI) (JEI REIKIA)

8. TINKAMUMO LAIKAS

Tinka iki

9. SPECIALIOS laikymo sąlygos

10. specialios atsargumo priemonės DĖL NESUVARTOTO VAISTINIO PREPARATO AR JO ATLIEKŲ TVARKYMO (jei reikia)

11. RINKODAROS TEISĖS turėtojo pavadinimas ir adresas

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited Laxmi House, 2-B Draycott Avenue Kenton, Harrow, Middx, HA3 OBU Jungtinė Karalystė

12. RINKODAROS TEISĖS numeris

N10 – LT/1/09/1756/001 N14 – LT/1/09/1756/002 N28 – LT/1/09/1756/003 N30 – LT/1/09/1756/004 N100 – LT/1/09/1756/005

13. SERIJOS NUMERIS

Serija

14. PARDAVIMO (IŠDAVIMO) tvarka

Receptinis vaistinis preparatas.

15. vartojimo instrukcijA

16. INFORMACIJA BRAILIO RAŠTU

Trozel 2,5 mg

MINIMALI informacija ant LIZDINIŲ PLOKŠTELIŲ ARBA DVISLUOKSNIŲ JUOSTELIŲ Lizdinė plokštelė

1. Vaistinio preparato pavadinimas

Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės

Letrozolum

2. rinkodaros teisės turėtojo pavadinimas

Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited

3. tinkamumo laikas

EXP Tinka iki

4. serijos numeris

Lot Serija

5. KITA

B. PAKUOTĖS LAPELIS

PAKUOTĖS LAPELIS: INFORMACIJA VARTOTOJUI

Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės Letrozolas

Šio vaistinio preparato pavadinimas yra Trozel 2,5 mg plėvele dengtos tabletės, tačiau toliau visame tekste jis bus vadinimas letrozolo tabletės.

Atidžiai perskaitykite visą šį lapelį, prieš pradėdami vartoti vaistą. - Neišmeskite šio lapelio, nes vėl gali prireikti jį perskaityti. - Jeigu kiltų daugiau klausimų, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką. 0. Šis vaistas skirtas Jums. Kitiems žmonėms jo duoti negalima. Vaistas gali jiems pakenkti (net tiems, kurių ligos simptomai yra tokie patys kaip Jūsų). 1. Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Lapelio turinys 1. Kas yra letrozolo tabletės ir kam jos vartojamas 2. Kas žinotina prieš vartojant letrozolo tabletes 3. Kaip vartoti letrozolo tabletes 4. Galimas šalutinis poveikis 5. Kaip laikyti letrozolo tabletes 6. Kita informacija

1. KAS YRA LetrozolO tabletĖs IR KAM JOS VARTOJAMAS

Letrozolo 2,5 mg plėvele dengtų tablečių sudėtyje yra veiklioji medžiaga vadinama – letrozolu. Letrozolas priklauso vaistų, vadinamų aromatazės inhibitoriais, grupei. Šie vaistai skiriami hormoniniam (endokrininiam) krūties vėžio gydymui.

Letrozolo tabletės vartojamos: 2. pirmaeiliam gydymui krūties vėžio atsinaujinimui išvengti po krūties operacijos arba po penkerių metų gydymo tamoksifenu. 3. krūties naviko plitimui į kitas organizmo sritis išvengti pacientėms, kurios serga progresavusia liga.

Letrozolo tabletėmis galima gydyti krūties vėžį tik, jei nustatoma estrogenų receptorių, ir tik moteris po menopauzės (t. y. po to, kai visiškai išnyksta mėnesinės).

Dažnai krūties vėžio augimą skatina moteriški lytiniai hormonai - estrogenai. Letrozolas slopina fermentą (aromatazę), kuris dalyvauja estrogenų gamyboje, ir taip mažina estrogenų kiekį organizme. Dėl to naviko ląstelių augimas ir (ar) plitimas į kitas organizmo sritis sulėtėja ar sustoja.

Letrozolo tabletes galima vartoti tik griežtai prižiūrint medicinos specialistui. Gydytojai reguliariai stebės Jūsų būklę tam, kad įsitikintų, ar gydymas duodą pageidaujamą poveikį. Vartojant letrozolo tabletes, sumažėja estrogenų kiekis organizme, todėl Jūsų kaulai gali suplonėti arba susilpnėti (osteoporozė) (žr. 4 skyrių "Galimas šalutinis poveikis"). Prieš gydymą, gydymo metu arba po jo, gydytojas gali nuspręsti atlikti kaulų tankio tyrimą. Jeigu turite daugiau klausimų apie letrozolo tablečių poveikį arba kodėl šis vaistas buvo Jums paskirtas, paklauskite gydytojo.

2. KAS ŽINOTINA PRIEŠ VARTOJANT LetrozolO tabletEs

Atidžiai vadovaukitės gydytojo nurodymais, nes jie gali skirtis nuo bendros informacijos pateiktos pakuotės lapelyje.

Letrozolo tablečių vartoti negalima:

- jeigu yra alergija (padidėjęs jautrumas) letrozolui arba bet kuriai pagalbinei letrozolo tablečių medžiagai, išvardytai šio pakuotės lapelio 6 skyriuje; - jeigu dar būna mėnesinės (t. y., jeigu dar nepasireiškė menopauzė); - nėštumo metu; - žindymo laikotarpiu. Jeigu bent viena iš aukščiau išvardytų būklių Jums tinka, prieš vartodami letrozolo tabletes pasakykite gydytojui.

Specialių atsargumo priemonių vartojant letrozolo tabletes reikia, jeigu:

- sergate sunkia inkstų liga; - sergate sunkia kepenų liga; - jeigu yra nustatyta osteoporozė ar buvo lūžę kaulai. Jeigu bent viena iš aukščiau išvardytų būklių Jums tinka, pasakykite gydytojui. Gydymo letrozolo tabletėmis metu gydytojas į tai atsižvelgs.

Kitų vaistų vartojimas

Jeigu vartojate arba neseniai vartojote kitų vaistų, įskaitant įsigytus be recepto, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

Vaikai ir paaugliai (jaunesni nei 18 metų)

Vaikams ir paaugliams letrozolo tablečių vartoti negalima.

Senyvi pacientai (65 metų ir vyresni)

Letrozolo tabletes gali vartoti 65 metų ir vyresni žmonės. Vyresniems žmonėms skiriama tokia pati dozė, kaip ir kitiems suaugusiesiems.

Letrozolas tablečių vartojimas su maistu ir gėrimais

Letrozole tabletės gali būti vartojamos su maistu arba be jo.

Nėštumas ir žindymo laikotarpis

Letrozolo nėštumo metu ir žindymo laikotarpiu vartoti negalima, nes vaistas gali pakenkti vaisiui ir kūdikiui. Jeigu esate nėščia arba žindote, prieš vartojant Letrozole tablečių pasakykite gydytojui. Letrozole tabletės yra skiriamos tik moterims po menopauzės, todėl labai tikėtina, kad apribojimai, susiję su nėštumu ir žindymu, Jums neturėtų būti svarbūs. Vis dėlto, jeigu menopauzė pasireiškė neseniai arba yra perimenopauzinis laikotarpis, gydytojas turi aptarti su Jumis, ar prieš pradedant vartoti letrozolą, būtina atlikti nėštumo testą ir ar reikia kontracepcijos, nes galite pastoti.

Vairavimas ir mechanizmų valdymas

Jeigu pasireiškia galvos svaigimas, nuovargis, mieguistumas ar bendras negalavimas, vairuoti ar mechanizmų valdyti negalima tol, kol vėl jausitės normaliai.

3. KAIP VARTOTI LetrozolE tabletEs

Letrozolo tabletes visada vartokite tiksliai, kaip nurodė gydytojas. Jeigu abejojate, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

Dozavimas

Įprasta dozė yra viena tabletė vieną kartą per parą. Letrozolo tablečių vartojimas kiekvieną dieną tuo pačiu metu, padės atsiminti, kad reikia išgerti tabletę.

Vartojimo metodas

Reikia nuryti visą tabletę užgeriant stikline vandens ar kitokio gėrimo.

Gydymo trukmė

Letrozolo tabletes vartokite kiekvieną dieną tiek laiko, kiek paskyrė gydytojas. Gali prireikti gydytis keletą mėnesių ar net metų. Jeigu turite klausimų, kiek ilgai teks vartoti letrozolo tabletes, pasitarkite su gydytoju.

Pavartojus per didelę letrozolo tablečių dozę

Jeigu išgėrėte per daug letrozolo tablečių arba kas nors kitas atsitiktinai išgėrė Jūsų tablečių, nedelsiant kreipkitės į gydytoją ar ligoninę. Parodykite jiems tablečių pakuotę. Gali būti paskirtas gydymas.

Pamiršus pavartoti letrozolo tablečių

Nustojus vartoti letrozolo tablečių

Nenustokite vartoti letrozolo tablečių tol, kol nenurodys gydytojas. Taip pat žiūrėkite skyrių aukščiau "Gydymo trukmė".

Jeigu kiltų daugiau klausimų dėl šio vaisto vartojimo, kreipkitės į gydytoją arba vaistininką.

4. galimAS ŠALUTINIS poveikiS

Letrozolas, kaip ir visi kiti vaistai, gali sukelti šalutinį poveikį, nors jis pasireiškia ne visiems žmonėms. Dauguma šalutinių reakcijų būna lengvos ir dažniausiai išnyksta per keletą gydymo dienų ar savaičių. Kai kuris šalutinis poveikis (pvz., karščio pylimas, plaukų slinkimas ar kraujavimas iš makšties) gali pasireikšti dėl sumažėjusio estrogenų kiekio organizme. Nesijaudinkite dėl šio galimo šalutinio poveikio sąrašo. Jums gali jis nepasireikšti.

Sunkus šalutinis poveikis

Toks šalutinis poveikis yra retas ar nedažnas (pasireiškia rečiau kaip 1 iš 100 pacienčių), tačiau būtina nedelsiant kreiptis į medicinos specialistą: - silpnumas, - paralyžius, - jutimų rankose, kojose ar bet kurioje kitoje kūno dalyje nebuvimas, - koordinacijos sutrikimas, - pykinimas, - kalbėjimo ar kvėpavimo pasunkėjimas (smegenų sutrikimo, pavyzdžiui, insulto požymiai), - staiga atsiradęs spaudžiantis krūtinės skausmas (širdies sutrikimo požymis), - kvėpavimo pasunkėjimas, - krūtinės skausmas, - apalpimas, - dažnas širdies plakimas, - odos pamėlynavimas, - staiga atsiradęs rankos ar kojos (pėdos) skausmas (šie požymiai gali rodyti, kad susiformavo kraujo krešulys), - patinimas ir paraudimas išilgai venos, ta vieta yra labai jautri ir gali būti skausminga palietus, - sunkus karščiavimas, - šaltkrėtis, - burnos išopėjimas dėl infekcijos (trūksta baltųjų kraujo ląstelių), - sunkus ilgalaikis miglotas matymas. Jeigu atsiranda bent vienas iš anksčiau išvardytų sutrikimų, nedelsdami kreipkitės į gydytoją.

Kitas šalutinis poveikis Labai dažnas šalutinis poveikis (pasireiškia dažniau kaip 10 iš 100 pacienčių): - karščio pylimas, - nuovargis, - prakaitavimo sustiprėjimas, - kaulų ir sąnarių skausmas (artralgija). Jeigu bent vienas iš šių sutrikimų tampa sunkus, kreipkitės į gydytoją.

Dažnas šalutinis poveikis (gali pasireikšti nuo 1 iki 10 pacienčių iš 100): - odos bėrimas; - galvos skausmas, - galvos svaigimas, - bendras negalavimas (bloga bendra savijauta), - virškinimo trakto sutrikimai, pavyzdžiui, pykinimas, vėmimas, virškinimo sutrikimas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas. - apetito padidėjimas ar nebuvimas, - raumenų skausmas, - kaulų plonėjimas ir retėjimas (osteoporozė), dėl kurio kaulai kartais gali lūžti, - rankų, plaštakų, pėdų, kulkšnių patinimas (edema), - liūdesys (depresija), - kūno svorio padidėjimas, - plaukų slinkimas. Jeigu bent vienas iš šių sutrikimų tampa sunkus, kreipkitės į gydytoją.

Nedažnas šalutinis poveikis (pasireiškia nuo 1 iki 10 pacienčių iš 1 000): - nervų sistemos sutrikimas, pavyzdžiui, nerimas, nervingumas, dirglumas, mieguistumas, atminties sutrikimas, somnolencija, nemiga, - jutimų sutrikimas (ypač lytėjimo), - akių sutrikimai, pavyzdžiui, neryškus matymas arba akių dirginimas, - smarkaus širdies plakimo jutimas, dažnas širdies plakimas, padidėjęs kraujo spaudimas (hipertenzija); - odos sutrikimai, pavyzdžiui, niežulys (dilgėlinė), odos sausumas, - makšties sutrikimai, pavyzdžiui, kraujavimas, išskyros ir sausumas, - pilvo skausmas, - sąnarių sąstingis (artritas), - krūtų skausmas, - karščiavimas, - troškulys, skonio pojūčio pakitimas, burnos džiūvimas, - gleivinių sausumas, - kūno svorio sumažėjimas, - šlapimo takų infekcija, šlapinimosi padažnėjimas, - kosulys. Jeigu bent vienas iš šių sutrikimų tampa sunkus, kreipkitės į gydytoją.

Letrozolo tablečių vartojimo metu, Jums taip pat gali atsirasti kai kurių kraujo tyrimo rodmenų pakitimų, pavyzdžiui, padidėjęs cholesterolio kiekis (hipercholesterolemija) arba kepenų fermentų padaugėjimas.

Jeigu pasireiškė sunkus šalutinis poveikis arba pastebėjote šiame lapelyje nenurodytą šalutinį poveikį, pasakykite gydytojui arba vaistininkui.

5. KAIP LAIKYTI LetrozolO tabletEs

Laikyti vaikams nepasiekiamoje ir nepastebimoje vietoje.

Ant kartono dėžutės ir lizdinės plokštelės po "Tinka iki" ir ,,EXP" nurodytam tinkamumo laikui pasibaigus, letrozolo tablečių vartoti negalima. Vaistas tinkamas vartoti iki paskutinės to mėnesio dienos.

Vaistų negalima išpilti į kanalizaciją arba išmesti su buitinėmis atliekomis. Kaip tvarkyti nereikalingus vaistus, klauskite vaistininko. Šios priemonės padės apsaugoti aplinką.

6. KITA INFORMACIJA

Letrozolo tablečių sudėtis Veiklioji medžiaga yra letrozolas. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra 2,5 mg letrozolo.

Kitos pagalbinės medžiagos yra mikrokristalinė celiuliozė, bevandenis koloidinis silicio dioksidas, karboksimetilkrakmolo A natrio druska ir magnio stearatas. Tabletės plėvelės sudėtyje yra polivinilo alkoholis, makrogolis, titano dioksidas (E 171), talkas, geltonasis geležies oksidas (E 172), saulėlydžio geltonasis FCF (E 110).

Letrozolo tablečių išvaizda ir kiekis pakuotėje Letrozolo tabletės yra plėvele dengtos. Plėvele dengtos tabletės yra geltonos ir apvalios, abipus išgaubtos formos tabletės, kurių vienoje pusėje įspausta "2,5", o kita pusė – lygi. Tiekiamos pakuotės su 10, 14, 28, 30, arba 100 tablečių lizdinėse plokštelėse. Gali būti tiekiamos ne visų dydžių pakuotės.

Rinkodaros teisės turėtojas ir gamintojas Rinkodaros teisės turėtojas Glenmark Pharmaceuticals Europe Limited Laxmi House, 2-B Draycott Avenue Kenton, Harrow, Middx, HA3 OBU Jungtinė Karalystė

Gamintojai EirGen Pharma Limited 64/65 Westside Business park Old Kilmeaden Road, Waterford Airija

arba Genepharm S.A 18th Km. Marathon Ave. 153 51 Pallini Graikija

arba Medicamenta a.s Fibíchova 143 566 17, Wysoké Mýto Čekijos Respublika

Jeigu apie šį vaistą norite sužinoti daugiau, kreipkitės į vietinį rinkodaros teisės turėtojo atstovą.

KBM Pharma Ltd. Tähtvere 4, 51007 Tartu, Estija Tel. +372 733 8080

Šis vaistinis preparatas yra registruotas šalyse narėse Europos ekonominėje zonoje sekančiais pavadinimais:

Bulgarija: Trozel 2,5 mg Čekijos Respublika: Trozel 2,5 mg Estija: Trozel 2,5 mg Latvija: Trozel 2,5 mg apvalkotās tabletes Lenkija: Trozel Olandija: Letrozole Glenmark 2,5 mg, tabletten Portugalija: Trozel 2,5 mg Rumunija: Trozel 2,5 mg comprimate filmate Slovakijos Respublika: Trozel 2,5 mg Slovėnija: Trozel 2,5 mg filmsko obložene tablete Vengrija: Trozel 2,5 mg

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2009-10-20