Tibolone Teva

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Tibolone Teva 2,5 mg tabletės

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

Kiekvienoje tabletėje yra 2,5 mg tibolono.

Pagalbinė medžiaga: 86 mg laktozės monohidrato.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Tabletė.

Baltos ar beveik baltos, apvalios, plokščios, nuožulniais kraštais tabletės, kurių vienoje pusėje pažymėta "TIB", kitoje – "2,5".

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Estrogenų trūkumo sukeltų simptomų gydymas moterims, kurioms po menopauzės praėjo daugiau kaip vieneri metai.

Antrinei osteoporozės profilaktikai moterims po menopauzės, kurioms yra didelė kaulų lūžių rizika ateityje, jeigu jos netoleruoja kitų osteoporozės profilaktikai skirtų vaistinių preparatų arba juos vartoti draudžiama.

Vyresnių kaip 65 metų moterų gydymo patirtis yra nedidelė.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Suaugę moterys, įskaitant senyvas pacientes Vartojama be pertrūkio viena tabletė per parą. Senyvoms moterims dozės koreguoti nereikia. Tibolono tabletę reikia nuryti nekramtytą, užgeriant šiek tiek vandens ar kito gėrimo, geriau kasdien tuo pačiu metu. Pradėti ir tęsti pomenopauzinių simptomų gydymą reikia mažiausia veiksminga doze ir ją vartoti reikia kuo trumpiau (žr. 4.4 skyrių). Gydant tibolonu, papildomai skirti progestageno nereikia.

Pacientėms, kurių kepenų veikla sutrikusi, tibolono vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

Gydymo tibolonu pradžia - Moterų po natūralios menopauzės gydymą tibolonu galima pradėti, po paskutinių natūralių mėnesinių praėjus ne mažiau kaip 12 mėnesių. - Po chirurginės menopauzės gydymą tibolonu galima pradėti nedelsiant.

Cikliško ar nepertraukiamo gydymo sudėtiniais pakeičiamosios hormonų terapijos (PHT) preparatais pakeitimas Keičiant gydymą cikliškai vartojamais PHT preparatais, gydymą tibolonu reikia pradėti kitą dieną po ankstesnio gydymo ciklo užbaigimo. Keičiant nepertraukiamą gydymą sudėtiniais PHT preparatais, tibolono galima pradėti vartoti bet kurią dieną.

Prieš pradedant gydymą tibolonu, būtina ištirti kiekvieną nereguliarų ar nesavalaikį kraujavimą iš makšties dėl nenustatytos priežasties, nepaisant, ar vartojama PHT preparatų, ar ne (žr. 4.3 skyrių)

Praleista tabletė Praleistą dozę reikia išgerti, kai tik prisimenama, nebent praėjo daugiau kaip 12 valandų. Pastaruoju atveju neišgertą dozę reikia praleisti ir tolesnę dozę gerti įprastu laiku. Dėl praleistos tabletės gali padidėti kraujavimo protrūkių ar tepių išskyrų atsiradimo tikimybė.

Vaikai Vaistas vaikams netinka.

4.3 Kontraindikacijos

- Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai ar bet kuriai pagalbinei medžiagai. - Nustatytas, anksčiau buvęs arba įtariamas krūties vėžys. - Nustatytas arba įtariamas nuo estrogenų priklausomas piktybinis navikas (pvz., gimdos gleivinės vėžys). - Buvusi idiopatinė arba dabar esanti venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija). - Bet kokia buvusi arterijų tromboembolinė liga (pvz., krūtinės angina, miokardo infarktas, insultas, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis) - Neaiškios priežasties kraujavimas iš makšties. - Neišgydyta gimdos gleivinės hiperplazija. - Ūminė kepenų liga ar anksčiau buvusi kepenų liga - tol, kol nesunormalėja kepenų veiklos rodmenys. - Porfirija.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

PHT reikėtų skirti gydyti tik tiems pomenopauziniams simptomams, kurie blogina gyvenimo kokybę. Visais atvejais mažiausiai kartą per metus reikia atidžiai įvertinti naudą bei riziką ir PHT tęsti tik tol, kol nauda viršija riziką.

Medicininis patikrinimas /tolesnis stebėjimas Prieš pirmąjį arba kartotinį tibolono skyrimą būtina įvertinti visą pacientės ir jos kraujo giminaičių ligos istoriją. Vadovaujantis šiais duomenimis, kontraindikacijomis ir specialiomis atsargumo priemonėmis, reikia atlikti medicininę apžiūrą (įskaitant dubens organų ir krūtų apžiūrą). Gydymo metu rekomenduojamos periodinės apžiūros, kurių dažnumas ir pobūdis kiekvienai pacientei parenkamas individualiai. Moterys turi būti informuotos, apie kokius krūtų pokyčius jos turi pranešti gydytojui ar slaugytojai (žr. toliau "Krūties vėžys"). Tyrimai, įskaitant mamografiją, turi būti atliekami vadovaujantis šiuo metu visų pripažinta tikrinimo praktika, modifikuota pagal individualų klinikinį poreikį.

Būklės, kurioms reikalinga priežiūra Reikia atidžiai stebėti pacientę, jeigu bet kuri toliau išvardyta būklė yra dabar, buvo anksčiau ir/ar pasunkėjo nėštumo laikotarpiu arba ankstesnio gydymo hormonais metu. Reikia atkreipti dėmesį, jog, vartojant tibolono, šios būklės gali pasikartoti arba pasunkėti, ypač: - lejomioma (gimdos fibroma) arba endometriozė; - tromboembolinių sutrikimų rizikos veiksniai arba persirgtos tromboembolinės ligos (žr. toliau); - nuo estrogenų priklausomų navikų rizikos veiksniai, pvz., krūties vėžys pirmos eilės giminaičių tarpe; - hipertenzija; - kepenų sutrikimai (pvz., kepenų adenoma); - cukrinis diabetas, kurio metu būna (arba nebūna) su juo susijusių kraujagyslių pažeidimų; - tulžies pūslės akmenligė; - migrena ar (stiprus) galvos skausmas; - sisteminė raudonoji vilkligė; - buvusi gimdos gleivinės hiperplazija (žr. žemiau); - epilepsija; - astma; - otosklerozė.

Priežastys, dėl kurių gydymą reikia skubiai nutraukti:

Gydymą būtina nutraukti, jei atsiranda kontraindikacijų ar yra šios situacijos: - gelta arba kepenų veiklos pablogėjimas; - reikšmingas kraujospūdžio padidėjimas; - naujai prasidėjęs migreninio tipo galvos skausmas; - bet kokia kita situacija, nurodyta 4.3 skyriuje.

Gimdos gleivinės hiperplazija ir vėžys - Tibolono saugumas gimdos gleivinei šiuo metu nežinomas. - Jungtinėje Karalystėje atliktų dviejų didelės apimties stebėjimo tyrimų, t. y. Milijono moterų studijos (MWS) ir Bendrosios praktikos tyrimo duomenų (GPRD) studijos, duomenimis, tibolono vartojančioms moterims gimdos gleivinės vėžio rizika yra didesnė, negu moterims, kurios vartoja sudėtinių PHT preparatų arba niekada jų nevartojo (žr. 4.8 skyrių). Rizika didėja ilgėjant vartojimo trukmei.

- Gimdos gleivinės hiperplazijos ir vėžio rizika būna didesnė, jei ilgą laiką vartojama tik estrogenų. Ši rizika labai sumažėja, jeigu moterys, kurioms nepašalinta gimda, ne mažiau kaip 12 dienų per ciklą kartu su PHT preparatu, kurio sudėtyje yra tik estrogeno, vartoja progestageno (žr. 4.8 skyrių).

- Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali atsirasti kraujavimo protrūkių arba tepių išskyrų (žr. 5.1 skyrių). Moteris turi būti informuota, jog reikia pranešti gydytojui, jeigu kraujavimo protrūkiai ar tepios išskyros neišnyksta, praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, prasideda praėjus minėtam laikotarpiui arba tęsiasi nutraukus gydymą. Moterį reikia ginekologiškai ištirti, kad būtų paneigta piktybinio gimdos gleivinės naviko diagnozė. Tam gali būti atlikta gimdos gleivinės biopsija.

Krūties vėžys - Randomizuoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo, t. y. Moters sveikatos iniciatyvos (WHI) studijos, ir epidemiologinių studijų, įskaitant Milijono moterų studiją (MWS), metu buvo nustatyta padidėjusi krūties vėžio rizika moterims, kelerius metus PHT vartojusioms estrogenų, estrogenų ir progestagenų derinių arba tibolono (žr. 4.8 skyrių). Visų PHT rūšių padidėjusi rizika išryškėja per keletą vartojimo metų. Rizika yra tuo didesnė, kuo ilgiau vartojama vaisto, tačiau gydymą nutraukus, per kelerius (ilgiausiai – per penkerius) metus rizika sumažėja iki pradinio taško.

- MWS tyrimo duomenimis, moterims, kurios vartoja konjuguotus kumelės estrogenus (KKE) arba estradiolį (E2), pradėjus kartu cikliškai ar nepertraukiamai vartoti progestageno, nepriklausomai nuo progestageno rūšies, padidėjo santykinė krūties vėžio rizika. Vaisto vartojant skirtingu būdu rizikos skirtumų nestebėta. Krūties vėžio rizika, susijusi su tibolono vartojimu, yra mažesnė, negu rizika, susijusi su estrogeno vartojimu kartu su progestagenu kombinuotosios PHT metu, tačiau yra didesnė, negu rizika, susijusi gydymu tik estrogenu.

- WHI studijos metu nepertraukiamas sudėtinio konjuguoto kumelės estrogeno ir medroksiprogesterono acetato (KKE + MPA) preparato vartojimas buvo susijęs su krūties vėžiu, kuris, palyginti su vėžiu, pastebėtu placebo grupės pacientėms, buvo šiek tiek didesnis ir dažniau metastazavo į vietinius limfmazgius.

- PHT, ypač kombinuotasis gydymas estrogenu ir progestagenu, didina mamografijos atvaizdo tankį, todėl gali daryti neigiamą įtaką radiologiniam krūties vėžio nustatymui.

Venų tromboembolija - PHT yra susijusi su santykinai didesne venų tromboembolijos (VTE), t.y. giliųjų venų trombozės ar plaučių embolijos, rizika. Vieno randomizuoto kontroliuojamo klinikinio tyrimo ir epidemiologinių tyrimų duomenimis, moterims, kurioms taikyta PHT, palyginti su moterimis, kurioms PHT netaikyta, venų tromboembolijos rizika yra 2-3 kartus didesnė. Nustatyta, jog PHT nevartojusioms 50-59 metų moterims per 5 metus VTE pasireikš maždaug 3 iš 1000 moterų, o 60-69 metų moterims – 8 iš 1000 moterų. Apskaičiuota, jog PHT vartojančioms sveikoms 50-59 metų moterims per 5 metus 1000 moterų pasireikš 2 – 6 (dažniausiai 4) papildomi VTE atvejai, o 60-69 metų moterims – 5 – 15 (dažniausiai 9) tokių atvejų. Minėti reiškiniai dažniau tikėtini pirmaisiais PHT metais, negu vėliau. Ar tibolonas sukelia tokią pat riziką, nežinoma.

- Visų pripažinti VTE rizikos veiksniai yra pacientei ar jos kraujo giminaičiams buvusi VTE, didelio laipsnio nutukimas (kūno masės indeksas >30 kg/m2) bei sisteminė raudonoji vilkligė (SRV). Apie galimą varikozinių venų įtaką VTE atsiradimui bendros nuostatos nėra.

- Pacientės, kurioms buvo VTE arba kurioms yra polinkis į trombozę, yra didesnė VTE rizika. PHT gali didinti šią riziką. Galimo polinkio į trombozę paneigimui reikia išsiaiškinti, ar pacientei ir jos kraujo giminaičiams nebuvo tromboembolijos arba pakartotinių savaiminių persileidimų. Kol visapusiškai neįvertinti trombofilijos veiksniai ar nepradėtas gydymas antikoaguliantais, minėtoms pacientėms PHT taikymą reikia laikyti kontraindikuotinu. Moterims, jau vartojančioms antikoaguliantų, reikia atidžiai apsvarstyti PHT riziką ir naudą.

- VTE rizika gali laikinai padidėti ilgam laikui imobilizuojant, patyrus didelę traumą ar didelės apimties operaciją. Tokioms pacientėms, kaip ir visiems pacientams po operacijos, reikia skirti ypatingą dėmesį profilaktikos priemonėms, neleidžiančioms po operacijos atsirasti VTE. Jeigu po planinės operacijos, ypač pilvo srities arba ortopedinės kojų operacijos, reikės ilgalaikės imobilizacijos, reikia apsvarstyti, ar nevertėtų, jei įmanoma, laikinai, t. y. 4-6 savaites prieš operaciją, nutraukti PHT. Gydymo negalima atnaujinti, kol moteris netaps pilnai judri.

- Jeigu VTE ištinka pradėjus gydymą, vaisto vartojimą reikia nutraukti. Pacientėms reikia paaiškinti, kad, atsiradus galimos tromboembolijos simptomų (t.y. skausmingas kojos patinimas, staigus krūtinės skausmas, dusulys), būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Išeminė širdies liga (IŠL) - Randomizuotų kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu neįrodyta, jog nepertraukiamas sudėtinių konjuguotų estrogenų ir medroksiprogesterono acetato (MPA) preparatų vartojimas būtų naudingas širdžiai ir kraujagyslėms. Dviejų didelės apimties klinikinių tyrimų (WHI ir HERS, t.y. Širdies ir estrogenų-progestinų pakeičiamosios terapijos tyrimo) metu nustatyta pirmaisiais vartojimo metais galimai padidėjusi sergamumo širdies ir kraujagyslių ligomis rizika bei nenustatyta jokios bendrosios naudos. Duomenų apie kitų PHT preparatų poveikį sergamumui širdies ir kraujagyslių ligomis bei mirštamumui nuo jų randomizuotų kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu sukaupta nedaug, todėl neaišku, ar minėtos išvados taip pat tinka kitiems PHT preparatams arba tibolonui.

Insultas - Vieno didelės apimties randomizuoto klinikinio tyrimo (WHI ) duomenimis, sveikoms moterims, nuolat vartojančioms sudėtinių konjuguotų estrogenų ir MPA preparatų, kaip antrinė pasekmė, yra didesnė išeminio insulto rizika. Apskaičiuota, jog 50-59 metų moterų, kurioms netaikyta PHT, grupėje per 5 metus insultas gali ištikti 3 atvejais iš 1000, o 60-69 metų moterims – 11 atvejų iš 1000. Nustatyta, jog vartojančioms konjuguotų estrogenų ir MPA preparatų 50–59 metų moterims per 5 metus 1000 moterų pasireikš 0-3 (dažniausiai 1) papildomi atvejai, o 60-69 metų moterims-1- 9 (dažniausiai 4) tokie atvejai. Ar kitų PHT preparatų arba tibolono vartojimas taip pat yra susijęs su didesne rizika, nežinoma.

- Preliminarūs randomizuoto dvigubai aklo placebo kontroliuojamo (LIFT studija, N = 4538), mažų dozių (1,25 mg) tibolono (N = 2267) veiksmingumo tyrimo rezultatai, sukaupti vidutiniškai per 2,75 metų gydant senyvų (vyresnių negu 68 metų) moterų osteoporozę, rodo, kad yra didesnė, palyginti su placebu, insulto rizika. Insultas nustatytas placebu kontroliuojamoje grupėje ir tibolonu gydomoje grupėje atitinkamai 1,8 ir 4,1 atvejų 1000 moterų per metus, skirtumas per 5 metų laikotarpį yra maždaug 11,5 papildomų atvejų 1000 moterų, atitinkama santykinė rizika yra 2,3 (p= 0,02).

Kiaušidžių vėžys - Kai kurių epidemiologinių tyrimų duomenimis, moterims po gimdos pašalinimo operacijos, ilgai (mažiausiai 5-10 metų) vartojusioms PHT preparatus, kurių sudėtyje yra tik estrogenų, yra didesnė kiaušidžių vėžio rizika. Ar ilgalaikis sudėtinių PHT preparatų arba tibolono vartojimas kelia kitokią riziką, negu preparatai, kuriose yra tik estrogenų, nežinoma.

Kitos būklės

- Estrogenai gali sukelti skysčio susilaikymą, todėl reikia atidžiai stebėti moteris, kurių širdies arba inkstų veikla yra sutrikusi.

- Moteris, kurioms yra hipertrigliceridemija, estrogenų pakeičiamosios terapijos ar PHT metu reikia atidžiai stebėti, nes gydymo estrogenais metu retai pastebėta žymaus plazmos trigliceridų padidėjimo, paskatinusio kasos uždegimą, atvejų.

- Dėl gydymo tibolonu šiek tiek sumažėja tiroidiną surišančio globulino (TSG) ir bendrojo T4 kiekis. T3 kiekis nekinta. Tibolonas mažina lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG) kiekį ir nedaro įtakos kortikosteroidus surišančio globulino (KSG) bei cirkuliuojančio kortizolo kiekiui.

- Tibolonas kontracepcijai nevartojamas.

- Galutinai neįrodyta, jog pagerėja kognityvinė funkcija. WHI studijos metu nustatyta, jog moterims, po 65 metų amžiaus pradėjusioms nuolat vartoti sudėtinių KKE ir MPA preparatų, padidėjo galimos demencijos rizika. Nežinoma, ar šios išvados tinka jaunesnėms moterims po menopauzės arba moterims, vartojančioms kitų PHT preparatų ar tibolono.

- Šio vaisto negalima vartoti pacientėms, kurioms nustatytas retas paveldimas sutrikimas – Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Informacijos apie tibolono sąveiką su kitais vaistiniais preparatais yra nedaug. Tibolono metabolizmo slopinimo ar indukcijos padariniai iki šiol neištirti. Dėl sudėtingo metabolizmo ir susidarančių skirtingų metabolitų, lemiančių skirtingą farmakologinį poveikį, sąveikos rezultatus yra sunku numatyti. Vis dėlto, remiantis teoriniu pagrindu, reikia atsižvelgti į šią galimą sąveiką:

Fermentus indukuojantys junginiai, tokie kaip barbitūratai, karbamazepinas, hidantoinai ir rifampicinas, gali sustiprinti tibolono metabolizmą ir tokiu būdu paveikti jo gydomąjį poveikį.

Vaistažolių preparatai, kurių sudėtyje yra jonažolių (Hypericum perforatum), gali indukuoti estrogenų ir progestagenų metabolizmą. Kliniškai estrogenų ir progestagenų metabolizmo padidėjimas gali pasireikšti šių veikliųjų medžiagų poveikio susilpnėjimu ir kraujavimo iš gimdos pobūdžio pokyčiais.

Kadangi tibolonas gali skatinti kraujo fibrinolizinį aktyvumą (sumažinti fibrinogeno kiekį, padidinti antitrombino III, plazminogeno ir fibrinolizino aktyvumo rodmenis), jis gali sustiprinti antikoaguliantų, tokių kaip varfarinas, poveikį. Dėl šios priežasties pacientes, kurios vartoja tibolono kartu su varfarinu, reikia stebėti, ypač pradedant ar baigiant kartu vartoti tibolono, ir atitinkamai koreguoti varfarino dozę.

Tyrimo in vivo duomenimis, tibolonas vidutiniškai veikia citochromo CYP3A4 substrato midazolamo farmakokinetiką. Tuo remiantis, galima tikėtis sąveikos taip pat su kitais CYP3A4 substratais.

Tyrimų in vitro duomenys rodo, jog tibolonas ir jo metabolitai gali slopinti citochromo P450 izofermentą 2C9, todėl, jo vartoti kartu su vaistiniais preparatais, kuriuos metabolizuoja CYP2C9, ypač tokiais, kurių gydomojo poveikio intervalas yra siauras, pvz., varfarinu, fenitoinu ir tolbutamidu, reikia atsargiai.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėščioms moterims tibolonas netinka. Jeigu tibolonu gydoma moteris pastoja, šio vaisto vartojimą reikia nedelsiant nutraukti. Klinikinių duomenų apie tibolono poveikį nėštumui nėra. Tyrimai su gyvūnais parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Galimas pavojus žmogui nežinomas. Žindyvėms tibolonas netinka.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Nenustatyta, kad tibolonas turėtų kokį nors poveikį budrumui ir gebėjimui susikaupti.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Šiame skyriuje išvardyti nepageidaujami reiškiniai, registruoti 16 placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu. Juose dalyvavusios 1463 moterys vartojo gydomąsias tibolono dozes (1,25 mg arba 2,5 mg), o 855 moterys – placebą. Klinikiniuose tyrimuose gydymas truko nuo 2 iki 24 mėnesių. 1 lentelėje nurodyti nepageidaujami reiškiniai, pasireiškę statistiškai reikšmingai dažniau vartojant tibolono, negu vartojant placebo.

Dažnis vertinamas taip: dažni (≥1/100, < 1/10), nedažni (≥1/1000, < 1/100).

1 lentelė. Nepageidaujamas tibolono poveikis

Organų sistemų klasė Dažni Nedažni (≥1/100, < 1/10) (≥1/1000, ≤ 1/100) Metabolizmo ir mitybos Kūno svorio padidėjimas sutrikimai Nervų sistemos sutrikimai Atminties susilpnėjimas Virškinimo trakto Pilvo skausmas sutrikimai Odos ir poodinio audinio Plaukuotumo padidėjimas sutrikimai Lytinės sistemos ir Kraujavimas iš makšties ar krūties sutrikimai tepios išskyros Leukorėja Krūtų skausmas Lyties organų niežulys Lyties organų kandidamikozė Makšties uždegimas

Po to, kai vaistas pateko į rinką, pastebėta ne tik minėtų, bet ir kitų nepageidaujamų reiškinių, tokių kaip galvos svaigimas, bėrimas, niežulys, seborėjinis dermatitas, galvos skausmas, migrena, regos sutrikimas (įskaitant vaizdo ryškumo sumažėjimą), skrandžio ir žarnyno sudirginimas, depresija, edema, poveikis skeleto ir raumenų sistemai (pvz., sąnarių ar raumenų skausmas), kepenų veiklos pokyčiai. Klinikinių tyrimų metu nustatyta, kad pastarųjų reiškinių dažnis tibolono arba placebo vartojusioms pacientėms statistiškai reikšmingai nesiskyrė.

Krūties vėžys

Remiantis didelės apimties epidemiologinių tyrimų bei vieno randomizuoto placebu kontroliuojamo klinikinio tyrimo (Moters sveikatos iniciatyvos, WHI) duomenimis, dabar ar neseniai vartojusioms PHT bendroji krūties vėžio rizika tuo didesnė, kuo ilgiau taikoma PHT.

Jei taikoma PHT tik estrogenų preparatu, santykinė rizika (SR), apskaičiuota remiantis 51 epidemiologinio tyrimo (kur >80 % pacienčių PHT vartojo tik estrogeno) originalių duomenų pakartotine analize bei epidemiologinės Milijono moterų studijos (MWS) duomenimis, yra panaši – atitinkamai 1,35 (95 % patikimumo intervalas 1.21-1.49) ir 1,30 (95 % patikimumo intervalas 1.21-1.40).

Kelių epidemiologinių tyrimų duomenimis, taikant kombinuotąją estrogeno- progestageno PHT, nustatyta didesnė bendroji krūties vėžio rizika, negu vartojant tik estrogenų.

MWS duomenimis, įvairių rūšių kombinuotųjų estrogenų-progestagenų PHT preparatų vartojimas susijęs su didesne krūties vėžio rizika (SR = 2,00; 95 % patikimumo intervalas 1.88-2.12), negu vien estrogenų (SR= 1,30; 95 % patikimumo intervalas 1.21-1.40) arba tibolono (SR=1,45; 95 % patikimumo intervalas 1.25-1.68) vartojimas, palyginti su duomenimis moterų, kurioms niekada netaikyta PHT.

WHI tyrimo duomenimis, po 5,6 metų kombinuotosios PHT estrogenu–progestagenu (CEE + MPA) visoms vartotojoms, palyginti su moterims, vartojusioms placebo, rizika įvertinta 1,24 (95 % patikimumo intervalas 1.01-1.54). Toliau pateikta absoliuti rizika, apskaičiuota pagal MWS ir WHI tyrimų duomenis: MWS duomenimis, pagal žinomą vidutinį krūties vėžio dažnį išsivysčiusiose šalyse nustatyta, kad: • tikėtina, jog krūties vėžys bus nustatytas maždaug 32 iš kiekvieno 1000 50-64 metų moterų, kurioms netaikyta PHT . • Iš 1000 moterų, kurioms šiuo metu taikoma ar neseniai taikyta PHT, papildomų krūties vėžio atvejų atitinkamu laikotarpiu bus: - PHT vartojančiosioms tik estrogenų: 0-3 (dažniausiai 1,5) vartojančioms 5 metus, 3-7 (dažniausia 5) vartojančioms 10 metų. - kombinuotajai PHT vartojančioms estrogeno ir progestageno: 5-7 (dažniausia 6) vartojančioms 5 metus, 18-20 (dažniausia 19) vartojančioms 10 metų. Pagal WHI duomenis apskaičiuota, kad po 5,6 metų 50-79 metų moterų stebėjimo pasireikštų 8 papildomi invazinio krūties vėžio atvejai dėl kombinuotosios PHT estrogenu ir progestagenu (KKE + MPA) taikymo, skaičiuojant 10000 moterų metų.

Remiantis tyrimų duomenimis, apskaičiuota, kad: • 1000 placebo grupės moterų per 5 metus būtų diagnozuota maždaug 16 invazinio krūties vėžio atvejų. • 1000 moterų, kurioms taikyta kombinuotoji PHT estrogenu ir progestagenu (CEE +MPA) papildomų atvejų skaičius būtų toks: 0-9 (dažniausiai 4) vartojančioms 5 metus.

Moterų, kurioms taikoma PHT, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius labai panašus į moterų, kurioms pradėta taikyti PHT, ir nepriklauso nuo to, kokio amžiaus (tarp 45-65 metų) jos pradėtos gydyti (žr. 4.4 skyrių).

Gimdos gleivinės vėžys

Tibolonu gydytoms pacientėms pastebėta gimdos gleivinės hiperplazijos ir gimdos gleivinės vėžio atvejų.

MWS duomenimis, gimdos gleivinės vėžio rizika moterims, vartojusioms tibolono, buvo didesnė, negu moterims, kurioms niekada netaikyta PHT (SR maždaug 1,8 ; 95 % patikimumo intervalas 1.4-2.3). Rizika didėja, ilgėjant gydymo trukmei.

GPRD duomenimis, gimdos vėžio rizika moterims, vartojusioms tibolono, buvo didesnė, negu moterims, kurioms buvo taikoma kombinuotoji nuosekli PHT (SR maždaug 1,5; 95 % patikimumo intervalas 1.0-2.3).

Kitos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su gydymu estrogenu ir progestagenu, yra: - Nuo estrogenų priklausomi gerybiniai ir piktybiniai navikai. - Venų tromboembolija, t.y. kojų giliųjų venų ar dubens venų trombozė ir plaučių embolija, dažniau pastebėta moterims, kurioms taikoma PHT, negu moterims, kurioms PHT netaikoma. Išsamesnės informacijos žr. 4.3 ir 4.4 skyrių. - Miokardo infarktas ir insultas. - Tulžies pūslės liga. - Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura. - Galima silpnaprotystė (žr. 4.4 skyrių).

Insultas LIFT tyrimo (vidutinis tyrime dalyvavusių moterų amžius buvo 68 metai) duomenimis, moterims, kurios vartojo 1,25 mg tibolono, palyginti su moterimis, vartojusioms placebo, nustatytas santykinės insulto rizikos padidėjimas 2,3 karto (SR 2,3, p=0,02). Absoliučios rizikos padidėjimas yra 2,3 insulto atvejai 1000 per metus gydytų moterų. Žr. 4.4 skyrių.

4.9 Perdozavimas

Tibolono ūminis toksinis poveikis gyvūnams yra labai mažas, todėl, net išgėrus iš karto kelias tabletes, apsinuodijimo simptomų nesitikima. Ūmaus perdozavimo atveju moterims gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, nutraukimo kraujavimas iš makšties. Specifinio priešnuodžio nėra. Prireikus taikomas simptominis gydymas.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – urogenitalinę sistemą veikiantys vaistai ir lytiniai hormonai, estreno dariniai. ATC kodas: GO3D C05

Išgertas tibolonas greitai metabolizuojamas į tris junginius, kurie visi dalyvauja sukeliant farmakologinį tibolono poveikį. Dviems metabolitams (3(- OH-tibolonui ir 3β-OH-tibolonui) yra būdingas daugiausia estrogeninis aktyvumas, o trečiajam (∆ (tibolono 4- izomerui) – progestageninis ir androgeninis aktyvumas. Tibolonas mažina estrogenų trūkumą, atsiradusį moterims po menopauzės ir lengvina menopauzės simptomus. Jis neleidžia retėti kaulams po menopauzės ar kiaušidžių pašalinimo.

Tyrimai in vitro rodo, jog tibolonui yra būdingas vietinis audiniui specifiškas metabolizmas. Δ4 –izomero daugiausia susidaro gimdos gleivinėje. Krūtyse tibolonas slopina sulfatazę, todėl sumažėja šiame audinyje gaminamų 3-OH-tibolono metabolitų kiekis. Klinikinė šių tyrimų reikšmė nežinoma (žr. 4.8 skyrių).

Klinikinių tyrimų informacija apie tiboloną • Estrogenų trūkumo sukeltų simptomų lengvinimas. - Paprastai simptomai palengvėja per kelias savaites.

• Poveikis gimdos gleivinės struktūrai ir kraujavimo pobūdžiui. - Tibolonu gydytoms pacientėms pastebėta gimdos gleivinės hiperplazijos ir gimdos gleivinės vėžio atvejų.

- Amenorėja (kraujavimo ar tepių išskyrų išnykimas) 10-12-ąjį gydymo mėnesį nustatyta 88,4 % moterų, gydomų tibolonu. Kraujavimo protrūkiai ir /ar tepios išskyros per pirmuosius tris gydymo mėnesius pasireiškė 32,6 % moterų, o 10-12-uoju gydymo mėnesiais – 11,6 % moterų.

• Osteoporozės profilaktika - Estrogenų trūkumas menopauzės laikotarpiu yra susijęs su padidėjusia kaulų apykaita bei kaulų masės mažėjimu. - Apsauga, atrodo, veiksminga tol, kol tęsiamas gydymas. Nutraukus PHT, kaulų masės netenkama taip pat greitai, kaip ir negydytoms moterims. Po dviejų gydymo tibolonu metų stuburo juosmeninės dalies kaulo mineralinis tankis (KMT) buvo 2,6 ± 3,8 %. Nepakitęs ar padidėjęs stuburo juosmeninės dalies kaulo mineralinis tankis nustatytas 76 % gydomų moterų. Šiuos rezultatus patvirtino kitas tyrimas. - Be to, tibolonas įtakojo šlaunikaulio KMT. Vieno tyrimo duomenimis, po 2 metų šlaunikaulio kaklelio KMT padidėjo 0,7 ± 3,9 %, o viso šlaunikaulio – 1,7 ± 3,0%. Šlaunikaulio mineralinis tankis nepakito ar padidėjo 72,5 % gydomų moterų. Kito tyrimo metu nustatyta, jog po 2 metų šlaunikaulio kaklelio KMT padidėjo 1,3 ± 5,1% bei viso šlaunikaulio – 2,9 ± 3,4%. Šlaunikaulio mineralinis tankis nepakito ar padidėjo 84,7% gydomų moterų.

• Poveikis krūtims Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad tibolono vartojusių moterų krūties audinio tankumas, nustatytas mamografijos metu, lyginant su placebu, nepadidėjo.

5.2 Farmakokinetinės savybės

Išgertas tibolonas greitai ir ekstensyviai absorbuojamas. Maisto vartojimas vaisto absorbcijos laipsniui reikšmingos įtakos nedaro. Dėl greito metabolizmo tibolono koncentracija plazmoje yra labai maža. Tibolono Δ4-izomero koncentracija plazmoje taip pat yra labai maža, todėl kai kurių farmakokinetikos rodmenų neįmanoma nustatyti. Didžiausias 3(-OH ir 3β -OH metabolitų kiekis kraujo plazmoje būna didesnis, tačiau jie nesikaupia.

2 lentelė. Farmakokinetiniai tibolono rodmenys

Tibolonoas 3(- OH 3β-OH Δ4-izomeras metabolitas metabolitas

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2008-11