Oxaliplatin Actavis

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Oxaliplatin Actavis 5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

1 ml paruošto infuzinio tirpalo yra 5 mg oksaliplatinos.

50 mg buteliukas: Viename buteliuke yra 50 mg oksaliplatinos, kurią reikia ištirpinti 10 ml tirpiklio. 100 mg buteliukas: Viename buteliuke yra 100 mg oksaliplatinos, kurią reikia ištirpinti 20 ml tirpiklio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Balti ar beveik balti milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Oksaliplatina vartojama kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR): – adjuvantiniam III stadijos (C stadijos pagal Duke klasifikaciją) gaubtinės žarnos vėžio gydymui po visiško pirminio auglio pašalinimo operacijos; – metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Injekcinius citotoksinių preparatų tirpalus turi ruošti kvalifikuotas specialistas, kuris išmano šių vaistinių preparatų vartojimo būdą, tokiomis sąlygomis, kurios garantuoja vaistinio preparato neliečiamumą, aplinkos ir ypač su juo dirbančio asmens apsaugą, laikydamasis ligoninės taisyklių. Vaistinio preparato paruošimui būtina tam skirta vieta, kurioje draudžiama rūkyti, valgyti ir gerti.

Dozavimas Tik suaugusiesiems. Rekomenduojama pagalbinio gydymo oksaliplatinos dozė yra 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto į veną kas dvi savaites 12 ciklų (6 mėnesius).

Rekomenduojama oksaliplatinos dozė metastazavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiui gydyti yra 85 mg/m² kūno paviršiaus ploto į veną kas dvi savaites.

Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į tai, kaip ligonis toleruoja vaistinį preparatą (žr. 4.4 skyrių).

Oksaliplatiną visada reikia skirti vartoti prieš fluoropirimidinus (t. y. 5- fluorouracilą [5-FU]).

Oksaliplatiną praskiesti 250-500 ml 5 % gliukozės tirpalo (50 mg/ml), kad paruošto tirpalo koncentracija būtų nuo 0,2 mg/ml iki 0,70 mg/ml, ir infuzuoti į veną per 2-6 valandas. 0,70 mg/ml yra didžiausia klinikinėje praktikoje vartojama koncentracija, vartojant 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozę.

Dažniausiai oksaliplatina gydoma kartu su ilgalaike 5-fluorouracilo infuzija. Pagal dviejų savaičių gydymo planą, 5-fluorouracilo sušvirkštimo boliusu schemos derinamos su ilgalaike infuzija.

Specialių grupių pacientai Inkstų funkcijos sutrikimas Ligonių, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, gydymas oksaliplatina netirtas (žr. 4.3 skyrių). Ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, gydymo pradžioje galima vartoti normalią rekomenduojamą dozę (žr. 4.4 skyrių). Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nereikia.

Kepenų funkcijos sutrikimas Atlikti I fazės tyrimai su ligoniais, sergančiais įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, ir nustatyta, kad kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimų atsiradimo dažnumas ir sunkumas susijęs su ligos progresavimu ir kepenų funkcijos tyrimų rodmenimis prieš pradedant gydymą. Klinikinių tyrimų metu ligoniams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys buvo sutrikę, dozė specialiai keičiama nebuvo.

Senyvi pacientai Vyresniems nei 65 metų ligoniams, vartojusiems vien tik oksaliplatiną arba kartu su 5-fluorouracilu, sunkaus toksinio poveikio nepadaugėjo. Taigi senyviems ligoniams dozės specialiai keisti nebūtina.

Vartojimo metodas Oksaliplatina infuzuojama į veną.

Vartojant oksaliplatiną, skysčių kiekio organizme padidinti neprireikia.

Oksaliplatiną reikia praskiesti 250-500 ml 5 % gliukozės tirpalo (50 mg/ml), kad paruošto tirpalo koncentracija būtų ne mažesnė kaip 0,2 mg/ml, ir per 2-6 valandas per infuzijų sistemą infuzuoti į periferinę arba centrinę veną. Oksaliplatiną visada reikia infuzuoti prieš 5- fluorouracilą.

Jeigu vaistinio preparato sušvirkščiama šalia venos, vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Vartojimo instrukcijos Prieš vartojimą oksaliplatiną reikia ištirpinti ir papildomai praskiesti. Sausai užšaldytų vaistinių preparatų tirpinimui ir praskiedimui turi būti vartojami tik rekomenduojami tirpikliai (žr. 6.6 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

– Padidėjęs jautrumas veikliajai arba pagalbinei vaistinio preparato medžiagai. – Žindymo laikotarpis. – Kaulų čiulpų slopinimas prieš pradedant pirmą kursą (prieš pradedant gydymą, neutrofilų kiekis < 2 x 109/l ir [arba] trombocitų kiekis < 100 x 109/l). – Periferinė sensorinė neuropatija, pasireiškianti funkcijos sutrikimu, prieš pradedant pirmą gydymo ciklą. – Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis nei 30 ml/min.).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oksaliplatina reikia gydyti tik specializuotuose onkologinių ligų gydymo skyriuose ir tik prižiūrint patyrusiam onkologui.

Šį vaistinį preparatą skirti vartoti ligoniams, kurie serga vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, galima tik tinkamai įvertinus gydymo naudos ir rizikos santykį, nes duomenų apie vaistinio preparato saugumą nepakanka. Tokiu atveju reikia atidžiai stebėti tokių ligonių inkstų funkciją ir, atsižvelgiant į toksinį poveikį, keisti dozę.

Reikia stebėti, ar ligoniams, kuriems platinos preparatai buvo sukėlę alerginę reakciją, neatsiranda alergijos simptomų. Jeigu vartojant oksaliplatiną, pasireiškia į anafilaksinę panaši reakcija, infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti atitinkamą simptominį gydymą. Atnaujinti oksaliplatinos vartojimą draudžiama.

Jeigu oksaliplatinos sušvirkščiama šalia venos, infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir skirti vietinį simptominį gydymą.

Reikia atidžiai stebėti, ar oksaliplatina nesukelia toksinio poveikio nervų sistemai, ypač tuo atveju, kai kartu gydoma ir kitais vaistiniais preparatais, darančiais specifinį neurotoksinį poveikį. Nervų sistemos būklę reikia tirti prieš kiekvieną oksaliplatinos infuziją ir periodiškai po jos.

Jeigu 2 val. infuzijos metu arba per pirmas valandas po jos atsiranda ūminė gerklų ir ryklės dizestezija, kitą oksaliplatinos dozę reikia infuzuoti per 6 valandas (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu atsiranda nervų sistemos pažaidos simptomų (parestezija, dizestezija), kitą oksaliplatinos dozę rekomenduojama nustatyti, atsižvelgiant į šių simptomų trukmę ir sunkumą, kaip nurodyta toliau. – Jeigu simptomai trunka ilgiau nei 7 paras ir kelia nerimą, kitą oksaliplatinos dozę reikia sumažinti ir vartoti ne 85 mg/m2, bet 65 mg/m2 (pagal metastazavusio vėžio gydymo schemą) arba 75 mg/m2 (pagal pagalbinio vėžio gydymo schemą) kūno paviršiaus ploto dozę. – Jeigu iki kito gydymo ciklo neišnyksta funkcijos netrikdanti parestezija, kitą oksaliplatinos dozę reikia sumažinti ir vartoti ne 85 mg/m2, bet 65 mg/m2 (pagal metastazavusio vėžio gydymo schemą) arba 75 mg/m2 (pagal pagalbinio vėžio gydymo schemą) kūno paviršiaus ploto dozę. – Jeigu iki kito gydymo ciklo neišnyksta funkciją trikdanti parestezija, oksaliplatinos vartojimą reikia nutraukti. – Jeigu nutraukus oksaliplatinos vartojimą, šie simptomai palengvėja, galima svarstyti, ar atnaujinti gydymą šiuo vaistiniu preparatu.

Pacientams reikia pasakyti, kad periferinės sensorinės neuropatijos simptomai gali išlikti ir baigus gydymą. Lokalių vidutinio sunkumo parestezijų arba funkciją trikdančių parestezijų gali būti dar 3 metus po gydymo pagal pagalbinio vėžio gydymo schemą pabaigos.

Toksinio poveikio virškinimo traktui, pasireiškiančio pykinimu ir vėmimu, profilaktikai ir (arba) gydymui tinka vėmimą slopinantys vaistiniai preparatai (žr. 4.8 skyrių).

Vartojant oksaliplatiną, ypač kartu su 5-fluorouracilu, dėl sunkaus viduriavimo ar vėmimo gali pasireikšti dehidracija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, žarnų obstrukcija, hipokalemija, metabolinė acidozė ir inkstų funkcijos sutrikimas.

Jeigu pasireiškia toksinis poveikis kraujo gamybai (neutrofilų kiekis < 1,5 x 109/l arba trombocitų kiekis < 50 x 109/l), kitą gydymo ciklą reikia atidėti, kol kraujo ląstelių kiekis taps priimtinas. Prieš pradedant gydymą oksaliplatina ir prieš kiekvieną kitą gydymo ciklą, reikia nustatyti visų kraujo ląstelių ir atskirų klasių leukocitų kiekį kraujyje.

Pacientus reikia tinkamai informuoti apie viduriavimo ir vėmimo, mukozito ir stomatito bei neutropenijos riziką, kylančią po oksaliplatinos pavartojimo kartu su 5-fluorouracilu, kad jie nedelsdami kreiptųsi į gydytoją ir būtų tinkamai gydomi. Jeigu pasireiškia mukozitas ar stomatitas, susijęs ar nesusijęs su neutropenija, kito gydymo ciklo negalima pradėti tol, kol mukozitas ar stomatitas netaps 1-o laipsnio arba lengvesnis ir (arba) neutrofilų kiekis bus ≥ 1,5 x 109/l.

Oksaliplatiną vartojant kartu su 5-fluorouracilu (kartu su folino rūgštimi ar be jos), dėl susijusio toksinio 5-fluorouracilo poveikio reikia koreguoti įprastą dozę.

Jeigu pasireiškia 4 laipsnio viduriavimas, 3-4 laipsnio neutropenija (neutrofilų kiekis < 1,0 x 109/l) ar 3-4 laipsnio trombocitopenija (trombocitų kiekis < 50 x 109/l), reikia mažinti ne tik 5-fluorouracilo, bet ir oksaliplatinos dozę ir vartoti ne 85 mg/m2, bet 65 mg/m2 (pagal metastazavusio vėžio gydymo schemą) arba 75 mg/m2 (pagal pagalbinio vėžio gydymo schemą) kūno paviršiaus ploto dozę.

Jeigu dėl neaiškių priežasčių atsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų, pavyzdžiui, sausas kosulys, dusulys, karkalų ar rentgenologiniu tyrimu nustatomų plaučių infiltratų, oksaliplatinos vartoti negalima tol, kol kitais plaučių tyrimais bus patvirtinta, kad ligonis neserga intersticine plaučių liga arba plaučių fibroze (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu atsiranda kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimų arba pasireiškia vartų venos hipertenzija, kuri aiškiai nesusijusi su metastazėmis kepenyse, galima įtarti labai retai vaistinio preparato sukeliamą kepenų kraujotakos sutrikimą.

Apie vartojimą nėštumo metu žr. 4.6 skyrių.

Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, oksaliplatina daro genotoksinį poveikį. Taigi oksaliplatina gydomiems vyrams gydymo metu ir maždaug 6 mėnesius po gydymo šiuo vaistiniu preparatu pabaigos rekomenduojama neapvaisinti, o prieš pradedant gydymą, rekomenduojama kreiptis dėl spermos konservavimo, nes oksaliplatina gali sukelti negrįžtamą nevaisingumą.

Moterims gydymo oksaliplatina metu pastoti negalima, todėl jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.6 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Pacientams, kuriems prieš pat 5-fluorouracilo vartojimą buvo infuzuota viena 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozė, 5-fluorouracilo ekspozicija organizme nepakito.

Tyrimų in vitro duomenimis, oksaliplatinos prisijungimas prie baltymų labai nepakito, vartojant kartu šiuos vaistinius preparatus: eritromiciną, salicilatus, granisetroną, paklitakselį bei natrio valproatą.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Šio vaistinio preparato vartojimo saugumo nėštumo metu duomenų iki šiol nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai. Taigi nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja veiksmingo kontracepcijos metodo, oksaliplatinos vartoti nerekomenduojama.

Oksaliplatiną vartoti galima tik tinkamai informavus pacientę apie galimą riziką vaisiui ir gavus pacientės sutikimą.

Gydymo metu bei po gydymo pabaigos bent 4 mėnesius moterys ir 6 mėnesius vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Ar oksaliplatinos prasiskverbia į motinos pieną, netirta. Šiuo vaistiniu preparatu gydomoms žindyvėms kūdikį krūtimi maitinti draudžiama.

Oksaliplatina gali sutrikdyti vaisingumą (žr. 4.4 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Visgi gydymas oksaliplatina gali lemti galvos svaigimo, pykinimo ir vėmimo bei kitų nervų sistemos sutrikimų, dėl kurių gali sutrikti eisena ir pusiausvyra, rizikos padidėjimą ir silpnai arba vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

8. Nepageidaujamas poveikis

Oksaliplatiną vartojant kartu su 5-fluorouracilu bei folino rūgštimi (5- FU/FR), dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo virškinimo trakto sutrikimai (viduriavimas, pykinimas, vėmimas ir mukozitas), kraujo pokyčiai (neutropenija, trombocitopenija) ir nervų sistemos sutrikimai (ūminė bei kumuliacinė periferinė sensorinė neuropatija). Oksaliplatiną vartojant kartu su 5-FU/FR, šių reiškinių atsirado dažniau ir jie buvo sunkesni nei gydant vien 5-FU/FR.

Toliau esančioje lentelėje nurodytas sutrikimų dažnumas pagal klinikinių tyrimų, kurių metu 416 pacientų buvo gydomi pagal metastazavusio vėžio ir 1108 pacientai buvo gydomi pagal vėžio pagalbinio gydymo schemas oksaliplatina + 5-FU/FR, ir stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenis.

Sutrikimų dažnumas toliau esančioje lentelėje nurodytas naudojant tokius apibūdinimus: labai dažni (( 1/10), dažni (nuo ( 1/100 iki ( 1/10), nedažni (nuo ( 1/1 000 iki ( 1/100), reti (nuo ( 1/10 000 iki ( 1/1 000), labai reti (( 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Papildomą informaciją žr. po lentele.

MedDRA Labai dažni Dažni Nedažni Reti organų sistemų klasės Infekcijos - Infekcija - Rinitas     ir - Viršutinių     infestacijos kvėpavimo * takų infekcija - Neutropenini s sepsis Kraujo ir - Anemija - Febrili   - limfinės - neutropenija   Imunoalerginė sistemos Neutropenija trombocitopen sutrikimai * - ija Trombocitopen - Hemolizinė ija anemija - Leukopenija - Limfopenija Imuninės - Alergija/       sistemos alerginė       sutrikimai * reakcija+ Metabolizmo - Anoreksija - - Metabolinė   ir mitybos - Dehidracija acidozė   sutrikimai Hiperglikemij a - Hipokalemija - Hiponatremija Psichikos   - Depresija -   sutrikimai   - Nemiga Nervingumas   Nervų - Periferinė - Galvos   - sistemos sensorinė svaigimas   Artikuliuotos sutrikimai * neuropatija - Motorinis kalbos - Jutimų neuritas sutrikimas sutrikimai - - Skonio Meningizmas pojūčio   sutrikimas   - Galvos skausmas Akių   -   - sutrikimai   Konjunktyvit   Trumpalaikis as regėjimo - Regėjimo aštrumo sutrikimas sumažėjimas - Regėjimo lauko sutrikimas - Regos nervo neuritas Ausų ir     - - Kurtumas labirintų     Ototoksinis sutrikimai poveikis Kraujagyslių   -     sutrikimai   Kraujavimas     - Paraudimas - Giliųjų venų trombozė Kvėpavimo - Dusulys - Žagsėjimas   - sistemos, - Kosulys - Plaučių   Intersticinė krūtinės - Kraujavimas arterijos plaučių liga ląstos ir iš nosies embolija - Plaučių tarpuplaučio fibrozė** sutrikimai Virškinimo - Pykinimas - Dispepsija - Žarnų - Kolitas, trakto - - Gastro- nepraeinamum įskaitant sutrikimai * Viduriavimas ezofaginis as Clostridium - Vėmimas refliuksas - Žarnų difficile - Stomatitas/ - obstrukcija sukeltą mukozitas Kraujavimas viduriavimą - Pilvo iš skausmas tiesiosios - Vidurių žarnos   užkietėjimas   Odos ir - Odos - Odos     poodinio sutrikimas lupimasis     audinio - Alopecija (t. y. rankų sutrikimai ir kojų sindromas) - Eriteminis išbėrimas - Išbėrimas - Hiperhidrozė - Nagų sutrikimas Skeleto, - Nugaros - Artralgija     raumenų ir skausmas - Kaulų     jungiamojo   skausmas audinio sutrikimai Inkstų ir   - Hematurija     šlapimo takų   - Dizurija     sutrikimai - Šlapinimosi dažnumo sutrikimas Bendrieji - Nuovargis - Krūtinės     sutrikimai - skausmas     ir vartojimo Karščiavimas+ vietos + pažeidimai - Astenija - Skausmas - Reakcija vaistinio preparato vartojimo vietoje+++ Tyrimai - Kepenų - Kreatinino     fermentų padaugėjimas     suaktyvėjimas kraujyje - Šarminės - Svorio fosfatazės sumažėjimas suaktyvėjimas (taikant kraujyje metastazavus - Bilirubino io vėžio padaugėjimas gydymo kraujyje schemą) - Laktato dehidrogenazė s suaktyvėjimas kraujyje - Svorio padidėjimas (taikant vėžio pagalbinio gydymo schemą)

* Žr. išsamią informaciją toliau. ** Žr. 4.4 skyrių. + Dažnos alerginės reakcijos, pavyzdžiui, odos išbėrimas (ypač dilgėlinė), konjunktyvitas, rinitas. Dažnos anafilaksinės reakcijos, pavyzdžiui, bronchų spazmas, krūtinės skausmo jutimas, angioneurozinė edema, hipotenzija ir anafilaksinis šokas. ++ Labai dažnai karščiavimas ir sustingimas (drebulys) gali pasireikšti dėl infekcijos (pasireiškiančios su febrilia neutropenija ar be jos) arba pavieniais atvejais dėl imunologinio mechanizmo. +++ Atsirado šių reakcijų vaistinio preparato vartojimo vietoje: skausmas, paraudimas, patinimas ir trombozė. Dėl vaistinio preparato sušvirkštimo šalia venos irgi gali pasireikšti skausmas ir uždegimas, kurie kartais gali būti sunkūs ir sukelti komplikacijų, pavyzdžiui: nekrozę, ypač, jeigu oksaliplatinos infuzuojama į periferinę veną (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Labai reti (≤ 1/10 000) Kepenų sinusinių kraujagyslių obstrukcijos sindromas, dar vadinamas kepenų venų okliuzine liga, arba patologiniai reiškiniai, susiję, pavyzdžiui, su kepenų sutrikimu, įskaitant kepenų purpurą, mazginę degeneracinę hiperplaziją ir perisinusoidinę fibrozę. Klinikiniai sutrikimo simptomai gali būti vartų venos hipertenzija ir (arba) transaminazių suaktyvėjimas kraujyje.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Labai reti (≤ 1/10 000) Ūminė tubulointersticinė nefropatija, sukelianti ūminį inkstų nepakankamumą.

Toksinis poveikis kraujo sistemai Pasireiškimo dažnumas (%) pagal sunkumo laipsnį Oksaliplatina Metastazavusio vėžio Vėžio pagalbinio gydymo (85 mg/m²) kartu su gydymo schema schema 5-FU/FR Kas 2 savaites Visų 3 4 Visų 3 4 sunkumo laipsn laipsn sunkumo laipsni laipsni laipsni io io laipsnių o o ų Anemija 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenija 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenija 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 Febrili neutropenija 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Neutropeninis sepsis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toksinis poveikis virškinimo traktui Pasireiškimo dažnumas (%) pagal sunkumo laipsnį Oksaliplatina Metastazavusio vėžio Vėžio pagalbinio (85 mg/m²) kartu su gydymo schema gydymo schema 5-FU/FR Kas 2 savaites Visų 3 4 Visų 3 4 sunkum laipsni laipsn sunkumo laipsn laipsn o o io laipsnių io io laipsn ių Pykinimas 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Viduriavimas 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Vėmimas 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozitas/ stomatitas 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1

Reikia profilaktiškai vartoti ir (arba) gydyti stipriai veikiančiais vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Oksaliplatiną vartojant kartu su 5-fluorouracilu, dėl sunkaus viduriavimo ar vėmimo gali pasireikšti dehidratacija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, žarnų obstrukcija, hipokalemija, metabolinė acidozė ir inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai Neurotoksinis poveikis yra dozę ribojantis toksinis poveikis. Tai – periferinė sensorinė neuropatija, kuriai būdinga galūnių dizestezija ir (arba) parestezija, susijusi arba nesusijusi su mėšlungiu, kurios pasireiškimą dažnai skatina šaltis. Tokių simptomų pasireiškia ne daugiau kaip 95 % ligonių. Tokie simptomai pertraukos tarp gydymo ciklų metu paprastai susilpnėja, tačiau kuo daugiau gydymo ciklų, tuo jų trukmė ilgesnė.

Dėl skausmo ir (arba) funkcijos sutrikimo, atsižvelgiant į simptomų trukmę, reikia keisti dozę arba net nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Toks funkcijos sutrikimas apima gebėjimo atlikti tikslius judesius sumažėjimą ir gali pasireikšti dėl jutimų sutrikimo. Kai kumuliacinė dozė yra 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (po 10 gydymo ciklų), nuolatinių simptomų atsiradimo rizika yra maždaug 10 (, kai kumuliacinė dozė yra 1020 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (po 12 gydymo ciklų) ( 20 (.

Gydymą nutraukus, nervų sistemos sutrikimų požymiai ir simptomai dažniausiai palengvėja arba visiškai išnyksta. Gydant gaubtinės žarnos vėžį pagal pagalbinio gydymo schemą, 87 % pacientų simptomų nebuvo arba atsirado lengvų simptomų. Per 3 stebėjimo po gydymo metus, maždaug 3 % pacientų nustatyta arba nuolatinių vidutinio sunkumo lokalių parestezijų (2,3 %), arba funkciją sutrikdančių parestezijų (0,5 %).

Nustatyta ūminio neurosensorinio sutrikimo atvejų (žr. 5.3 skyrių). Tokių sutrikimų atsiranda per kelias valandas po pavartojimo, jų atsiradimą dažnai skatina šaltis. Gali pasireikšti trumpalaikė parestezija, dizestezija ir hipestezija arba ūminis ryklės ir gerklų dizestezijos sindromas. Ūminiam ryklės ir gerklų dizestezijos sindromui būdingas subjektyvus disfagijos (pasireiškimo dažnumas 1 %) arba dusulio ar uždusimo (pasireiškimo dažnumas 2 %) pojūtis, kai nėra objektyvių kvėpavimo sutrikimo (nėra cianozės ar hipoksijos) arba gerklų ar bronchų spazmo (nėra stridoro ar švokštimo) simptomų. Tokiais atvejais buvo vartojama antihistamininių bei bronchų plečiamųjų preparatų, nors šie simptomai greitai išnyksta ir negydant. Jeigu infuzija trunka ilgiau, šis sindromas pasireiškia rečiau (žr. 4.4 skyrių). Pavieniais atvejais atsirado kitų simptomų, pavyzdžiui: žandikaulio raumenų spazmas/ raumenų spazmas/ nevalingi raumenų susitraukimai/ raumenų trūkčiojimas/ mioklonija, koordinacijos sutrikimas/ eisenos sutrikimas/ ataksija/ pusiausvyros sutrikimai, veržimo pojūtis/ suspaudimo pojūtis/ diskomfortas/ skausmas gerklėje ar krūtinėje. Be to, gali atsirasti su galvos nervais susijusių funkcijos sutrikimų arba pasireikšti pavienių reiškinių, pavyzdžiui, viršutinių vokų nenormalus nusileidimas (ptozė), dvejinimasis akyse, afonija/ disfonija/ užkimimas, kartais apibūdinami balso stygų paralyžiumi, liežuvio jutimų sutrikimų ar dizartrija, kartais apibūdinamų afazija, trišakio nervo neuralgija/ veido skausmas/ akies skausmas, regėjimo aštrumo sumažėjimas, regėjimo lauko sutrikimų.

Gydant oksaliplatina, nustatyta ir kitokių nervų sistemos sutrikimų simptomų, pavyzdžiui: dizartrija, giliųjų sausgyslių refleksų išnykimas ir Lhermitte požymis. Pavieniais atvejais pasireiškė regos nervo neuritas.

Alerginės reakcijos Pasireiškimo dažnumas (%) pagal sunkumo laipsnį Oksaliplatina Metastazavusio vėžio Vėžio pagalbinio gydymo (85 mg/m²) kartu su gydymo schema schema 5-FU/FR Kas 2 savaites Visų 3 4 Visų 3 4 sunkumo laipsn laipsn sunkumo laipsn laipsn laipsnių io io laipsnių io io Alerginės reakcijos 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 / alergija

4.9 Perdozavimas

Priešnuodžio oksaliplatinai nežinoma. Perdozavimo atveju gali pasunkėti nepageidaujami reiškiniai. Reikia stebėti kraujo rodmenis ir taikyti simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti antinavikiniai vaistiniai preparatai, platinos preparatai. ATC kodas – L01XA 03.

Oksaliplatina yra antinavikinis vaistinis preparatas, kuris priklauso naujų platinos darinių, kurių sudėtyje esantis platinos atomas yra sujungtas su 1,2–diaminocikloheksano (DACH) ir oksalato grupėmis, grupei.

Oksaliplatina yra atskiras Cis-[oksalato (trans-1-1,2-DACH) platina] enantiomeras.

Tyrimų su daugelio auglių modelių sistemomis, įskaitant žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio modelius, duomenimis, oksaliplatina sukelia citotoksinį poveikį in vitro bei antinavikinį poveikį in vivo. Be to, tyrimų in vitro bei in vivo duomenimis, oksaliplatina veikia įvairius cisplatinai atsparius modelius.

Tyrimų in vitro bei in vivo metu oksaliplatiną vartojant kartu su 5- fluorouracilu, citotoksinis poveikis buvo sinergetinis.

Oksaliplatinos veikimo būdo, kuris dar pilnai neištirtas, tyrimų duomenys rodo, kad oksaliplatinos metabolizmo metu atsiradę akvadariniai sąveikauja su DNR, sudarydami ir kryžmines jungtis grandinėje, ir tarp grandinių, dėl to sutrinka DNR sintezė ir sukeliamas citotoksinis bei antinavikinis poveikis.

Atlikti trys ligonių, sergančių metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydymo oksaliplatina (85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozės, vartojamos kas 2 savaites) kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi veiksmingumo tyrimai.

- Palyginamasis pirmaeilio gydymo III fazės EFC2962 tyrimas, kurio metu 420 ligonių atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 2 grupes ir buvo gydomi arba vien tik 5-FU/FR (LV5FU2, n = 210), arba oksaliplatina kartu su 5-FU/FR (FOLFOX4, n ( 210). - Palyginamasis III fazės EFC4584 tyrimas, kuriame dalyvavo anksčiau gydyti ligoniai, kurio metu 821 pacientas, kurie nereagavo į gydymą irinotekanu (CPT-11) + 5 FU/FR, atsitiktiniu būdu buvo suskirstyti į 3 grupes ir buvo gydomi arba vien tik 5-FU/FR (LV5FU2, n = 275), arba vien tik oksaliplatina (n = 275), arba oksaliplatina kartu su 5-FU/FR (FOLFOX4, n = 271). - Galiausiai, nekontroliuojamasis II fazės EFC2964 tyrimas, kuriame dalyvavo pacientai, kurie nereagavo į gydymą vien tik 5-FU/FR, kurie buvo gydomi oksaliplatina kartu su 5-FU/FR (FOLFOX4, n = 57).

Dviejų atsitiktinių imčių klinikinių tyrimų, t. y. pirmaeilio gydymo EFC2962 ir EFC4584, kuriame dalyvavo anksčiau gydyti pacientai, duomenys rodo, kad vartojant vaistinių preparatų derinį, palyginti su gydymu vien tik 5-FU/FR, daug dažniau pasireiškė atsakas į gydymą, pailgėjo išgyvenamumas ligai neprogresuojant (angl. progression free survival [PFS])/ laikas, per kurį liga pradeda progresuoti (angl. time to progression [TTP]). EFC 4584 tyrimo, kuriame dalyvavo anksčiau negydyti pacientai, duomenimis, vartojant oksaliplatiną kartu su 5-FU/FR, bendro išgyvenamumo (angl. overall survival [OS]) vidurkio skirtumas buvo statistiškai nereikšmingas.

Atsako dažnumas FOLFOX4, palyginti su LV5FU2 Atsako dažnumas % (PI 95 %), LV5FU2 FOLFOX4 Vien tik neatsižvelgiant į numatomų oksaliplatina gydyti ligonių (angl. intended to treat [ITT]) rentgenologinio tyrimo duomenis Pirmaeilis gydymas 22 49 DN* EFC2962 (16-27) (42-46) Atsakas vertinamas kas 8 p reikšmė = 0,0001   savaites Anksčiau gydyti pacientai EFC4584 0,7 11,1 1,1 (kurie nereagavo į gydymą (0,0-2,7) (7,6-15,5) (0,2-3,2) CPT-11 + 5-FU/FR) Atsakas vertinamas kas 6 p reikšmė < 0,0001   savaites Anksčiau gydyti pacientai EFC2964 DN* 23 DN* (kurie nereagavo į gydymą 5-FU/FR) (13-36) Atsakas vertinamas kas 12 savaičių

• DN: duomenų nėra.

Vidutinis išgyvenamumas ligai neprogresuojant (angl. progression free survival [PFS])/ vidutinis laikas, per kurį liga pradeda progresuoti (angl. time to progression [TTP]) FOLFOX4, palyginti su LV5FU2 Vidutinis PFS/TTP mėnesiais LV5FU2 FOLFOX4 Vien tik (PI 95 %), neatsižvelgiant į oksaliplatin numatomų gydyti ligonių a (angl. intended to treat [ITT]) rentgenologinio tyrimo duomenis Pirmaeilis gydymas 6,0 8,2 DN* EFC2962 (PFS) (5,5-6,5) (7,2-8,8)   Log-rank p reikšmė = 0,0003 Anksčiau gydyti pacientai EFC4584 (TTP) 2,6 5,3 2,1 (kurie nereagavo į gydymą (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7) CPT-11 + 5-FU/FR)   Log-rank p reikšmė < 0,0001 Anksčiau gydyti pacientai EFC2964 DN* 5,1 DN* (kurie nereagavo į gydymą (3,1-5,7) 5-FU/FR)

• DN: duomenų nėra.

Vidutinis bendrasis išgyvenamumas (angl. median overall survival [OS]), FOLFOX4, palyginti su LV5FU2 Vidutinis OS, mėnesiais LV5FU2 FOLFOX4 Vien tik (PI 95 %) oksaliplatina ITT duomenimis Pirmaeilis gydymas 14,7 16,2 DN* EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2)   Log-rank p reikšmė   = 0,12 Anksčiau gydyti pacientai EFC4584 8,8 9,9 8,1 (kurie nereagavo į gydymą (7,3-9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7) CPT-11 + 5-FU/FR)   Log-rank p reikšmė   = 0,09 Anksčiau gydyti pacientai EFC2964 DN* 10,8 DN* (kurie nereagavo į gydymą (9,3-12,8) 5-FU/FR)

• * DN: duomenų nėra.

Su liga susiję simptomai labai palengvėjo didesnei daliai anksčiau gydytų pacientų (EFC4584), kuriems prieš pradedant gydymą buvo simptomų, vartojusių oksaliplatiną kartu su 5-FU/FR, palyginti su vartojusiais vien tik 5-FU/FR (27,7 %, palyginti su 14,6 %, p = 0,0033).

Negydytiems pacientams (EFC2962) statistiškai reikšmingų skirtumų tarp dviejų gydymo grupių nenustatyta pagal jokį gyvenimo kokybės vertinimo rodmenį. Visgi gyvenimo kokybės balas, atsižvelgiant į bendrą sveikatos būklę ir skausmą, paprastai buvo geresnis kontrolinėje grupėje, o atsižvelgiant į pykinimą ir vėmimą, blogesnis oksaliplatina gydytų ligonių grupėje. Palyginamojo gydymo pagal pagalbinio gydymo schemą MOSAÏC III fazės tyrimo (EFC3313) metu 2246 pacientai (899 ligoniai sirgo II/B2 pagal Duke stadijos vėžiu ir 1347 ligoniai sirgo III/C pagal Duke stadijos vėžiu) atsitiktiniu būdu suskirstyti į grupes ir jiems arba buvo operaciniu būdu visiškai pašalintas pirminis gaubtinės žarnos vėžys, arba vartojo vien tik 5-FU/FR (LV5FU2, n = 1123 (B2/C = 448/675), arba vartojo oksaliplatiną kartu su 5-FU/FR (FOLFOX4, n = 1123 (B2/C) = 451/672).

Išgyvenimas be ligos trejus metus (ITT analizė)* EFC 3313 duomenimis. Gydymo grupė LV5FU2 FOLFOX4 Ligonių, išgyvenusių trejus metus 73,3 78,7 be ligos, dalis procentais (PI (70,6-75,9) (76,2-81,1) 95 %) Santykinė rizika (PI 95 %) 0,76 (0,64-0,89) Sluoksniuotasis log rank mėginys p = 0,0008

* vidutinė stebėjimo trukmė ‒ 44,2 mėnesiai (visi pacientai buvo stebimi mažiausiai 3 metus).

Tyrimas parodė, kad pagal trejų metų išgyvenamumą be ligos, gydymas oksaliplatina kartu su 5-FU/FR (FOLFOX4) daug pranašesnis, palyginti su gydymu vien 5-FU/FR (LV5FU2).

Išgyvenimas be ligos trejus metus (ITT analizė)* pagal ligos stadijas EFC 3313 duomenimis Ligoniui nustatyta II (B2 pagal Duke) III (C pagal Duke) ligos stadija vėžio stadija vėžio stadija Gydymo grupė LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Ligonių, išgyvenusių 84,3 87,4 65,8 72,8 trejus metus be (80,9-87,7) (84,3-90,5 (62,2-69,5 (69,4-76,2 ligos, dalis ) ) ) procentais (PI 95 %) Santykinė rizika (PI 0,79 0,75 95 %) (0,57-1,09) (0,62-0,90) Log-rank mėginys p = 0,151 p = 0,002

* vidutinė stebėjimo trukmė 44,2 mėnesiai (visi pacientai buvo stebimi mažiausiai 3 metus).

Bendrasis išgyvenamumas (ITT analizė) Išgyvenamumo trejus metus be ligos (tai buvo pirminė vertinamoji MOSAÏC tyrimo baigtis) duomenų analizės metu, 85,1 % ligonių buvo vis dar gyvi FOLFOX4 grupėje, palyginti su 83,8 % LV5FU2 grupėje. Perskaičiavus šį rodmenį, nustatytas 10 % palankesnis, bet statistiškai nereikšmingas bendrosios rizikos sumažėjimas 10 % FOLFOX4 grupėje (santykinė rizika = 0,90).

FOLFOX4 ir LV5FU2 grupėse II (B2 pagal Duke) stadijos vėžiu sergančių ligonių pogrupyje rodmuo buvo atitinkamai 92,2 %, palyginti su 92,4 % (santykinė rizika = 1,01) ir III (C pagal Duke) stadijos vėžiu sergančių ligonių pogrupyje rodmuo buvo atitinkamai 80,4 %, palyginti su 78,1 % (santykinė rizika = 0,87).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Atskirų aktyvių oksaliplatinos junginių farmakokinetika netirta. Nustatyti šie ultrafiltruojamos platinos, kurią sudaro visų junginių (t. y. aktyvios ir neaktyvios platinos) mišinys, farmakokinetikos po 1-5 gydymo ciklų, kurių metu kas 3 savaites per dvi valandas į veną buvo infuzuojama 130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozė, ir po 1-3 gydymo ciklų, kurių metu kas 2 savaites per dvi valandas į veną buvo infuzuojama 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozė, duomenys.

Ultrafiltruojamos platinos farmakokinetikos duomenų, nustatytų po kartotinių 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozių vartojimo kas dvi savaites arba 130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozių vartojimo kas tris savaites, suvestinė Dozė

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2009-08-11