OXALIPLATIN PLIVA

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA 1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

OXALIPLATIN PLIVA 5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2. KOKYBINĖ IR KIEKYBINĖ SUDĖTIS

50 mg buteliukas. Kiekviename 26 ml buteliuke yra 50 mg oksaliplatinos, kuria reikia ištirpinti 10 ml tirpiklio. 100 mg buteliukas. Kiekviename 60 ml buteliuke yra 100 mg oksaliplatinos, kuria reikia ištirpinti 20 ml tirpiklio.

1 ml paruošto tirpalo yra 5 mg oksaliplatinos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui.

Balti milteliai.

4. KLINIKINĖ INFORMACIJA

4.1 Terapinės indikacijos

Oksaliplatina kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR) vartojama: • pagalbiniam III stadijos (C pagal Duke klasifikaciją) gaubtinės žarnos vėžio gydymui po visiškos pirminio naviko rezekcijos; • metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymui.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Švirkščiamuosius citotoksinius vaistinius preparatus turi ruošti kvalifikuotas specialistas, išmanantis, kaip vartoti vaistinį preparatą, esant sąlygoms, kurios užtikrina aplinkos ir ypač su vaistiniu preparatu dirbančio personalo apsaugą, laikydamasis ligoninėje nustatytos tvarkos. Turi būti šiam tikslui skirta vaistinio preparato paruošimo vieta. Šioje vietoje draudžiama rūkyti, valgyti ar gerti.

Dozavimas

Tik suaugusiesiems

Taikant pagalbinį vėžio gydymą, rekomenduojama kas 2 savaites į veną vartoti 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozę 12 ciklų (6 mėnesius).

Gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį, rekomenduojama kas 2 savaites į veną vartoti 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozę.

Dozė turi būti keičiama, atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Oksaliplatiną visada reikia vartoti prieš fluoropirimidinus, pavyzdžiui, 5- fluorouracilą (5-FU).

Skiriama 2-6 valandų trukmės 0,2-0,7 mg/ml koncentracijos oksaliplatinos tirpalo, kuris paruošiamas vaistinį preparatą ištirpinus 250-500 ml gliukozės 5 % tirpalo, infuzija į veną. 0,7 mg/ml koncentracija yra didžiausia klininėje praktikoje vartojant 85 mg/m2 oksaliplatinos dozę.

Dažniausiai taikomos oksaliplatinos vartojimo kartu su nepertraukiama 5- fluorouracilo (5-FU) infuzija schemos.

Taikant vartojimo kas dvi savaites schemą, kartu vartojamos vienkartinės 5- fluorouracilo (5-FU) dozės pagal vienkartinio sušvirkštimo ir nepertraukiamos infuzijos schemas.

Specialių grupių pacientai

- Inkstų funkcijos sutrikimas Ligonių, sergančių sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, gydymas oksaliplatina netirtas (žr. 4.3 skyrių). Ligonių, sergančių vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, gydymas gali būti pradedamas įprastine rekomenduojama doze (žr. 4.4 skyrių). Ligoniams, kurie serga lengvu inkstų funkcijos sutrikimu, dozės keisti nebūtina.

- Kepenų funkcijos sutrikimas I fazės tyrimo, kuriame dalyvavo ligoniai, sergantys įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimais, duomenimis, kepenų ir tulžies latakų funkcijos sutrikimų dažnumas ir sunkumas buvo susijęs su ligos išplitimu ir kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimu prieš pradedant gydymą. Klinikinių tyrimų metu ligoniams, kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys buvo nenormalūs, dozė specialiai keičiama nebuvo.

- Senyvi asmenys Vyresniems nei 65 metų ligoniams, vartojusiems vien tik oksaliplatiną arba oksaliplatiną kartu su 5-fluorouracilu (5-FU), sunkaus toksinio poveikio atvejų nepadaugėjo. Taigi specialiai keisti dozavimą tokiems ligoniams nebūtina.

Vartojimo metodas Skiriama oksaliplatinos infuzija į veną. Vartojant šį vaistinį preparatą, padidinti skysčių kiekį organizme neprireikia.

Turi būti skiriama 2-6 valandų trukmės ne mažesnės kaip 0,2 mg/ml koncentracijos oksaliplatinos tirpalo, kuris paruošiamas vaistinį preparatą ištirpinus 250-500 ml gliukozės 5 % tirpalo, infuzija į periferinę veną arba per centrinį veninį kateterį. Oksaliplatinos tirpalą visada reikia infuzuoti prieš 5-fluorouracilą (5-FU).

Jeigu oksaliplatinos sušvirkščiama šalia kraujagyslės, vaistinio preparato vartojimą reikia nedelsiant nutraukti.

Vartojimo instrukcija Prieš vartojimą oksaliplatiną reikia ištirpinti ir papildomai praskiesti. Liofilizatas turi būti tirpinamas ir po to papildomai praskiedžiamas tik gliukozės 5 % tirpale (žr. 6.6 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas oksaliplatinai arba bet kuriai pagalbinei vaistinio preparato medžiagai.

Žindymo laikotarpis.

Prieš pradedant pirmą gydymo ciklą, nustatytas kalų čiulpų slopinimas, kai neutrofilų kiekis < 2 × 109/l ir (arba) trombocitų kiekis < 100 x 109/l.

Prieš pradedant pirmą gydymo ciklą, nustatyta periferinė sensorinė neuropatija, pasireiškianti funkcijos sutrikimu.

Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis kaip 30 ml/min.).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oksaliplatiną galima vartoti tik specializuotose onkologijos skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam gydytojui onkologui.

Prieš skiriant vartoti vaistinį preparatą ligoniams, sergantiems vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, reikia įvertinti naudos ir rizikos santykį, nes duomenų apie saugumą nepakanka. Tokiu atveju reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir, atsižvelgiant į toksinį poveikį, keisti dozę.

Ligonius, kuriems anksčiau kiti platinos preparatai sukėlė alerginių reakcijų, reikia atidžiai stebėti, kad būtų laiku pastebėti alerginės reakcijos simptomai. Jeigu pavartojus oksaliplatinos pasireiškia anafilaksinio tipo reakcija, reikia nedelsiant nutraukti infuziją ir pradėti atitinkamą simptominį gydymą. Tokiu atveju atnaujinti oksaliplatinos vartojimą draudžiama.

Jeigu oksaliplatinos sušvirkščiama šalia kraujagyslės, reikia nedelsiant nutraukti vaistinio preparato infuziją ir skirti įprastinį simptominį gydymą vartojimo vietoje.

Reikia atidžiai stebėti, ar nepasireiškia neurotoksinis oksaliplatinos poveikis, ypač tais atvejais, kai kartu vartojama kitų vaistinių preparatų, darančių specifinį toksinį poveikį nervų sistemai. Prieš pradedant gydymą, prieš kiekvieną kitą gydymo ciklą ir reguliariai po vaistinio preparato pavartojimo reikia tirti ligonio nervų sistemos būklę.

Jeigu per 2 infuzijos valandas arba per keletą valandų po infuzijos pabaigos pacientui atsiranda ūminis ryklės ir gerklės jutimų sutrikimas (žr. 4.8 skyrių), kitas oksaliplatinos dozes reikia infuzuoti per 6 valandas.

Jeigu atsiranda neurologinių simptomų (parestezija, dizestezija), kitas dozes rekomenduojama keisti, atsižvelgiant į neurologinių simptomų trukmę ir sunkumą: - jeigu simptomai išlieka ilgiau nei 7 dienas ir sukelia nepatogumų, kitą dozę reikia sumažinti nuo 85 iki 65 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (metastazavusio vėžio gydymas) arba iki 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (pagalbinis vėžio gydymas); - jeigu pasireiškia parestezija be funkcijos sutrikimo ir išlieka iki kito gydymo ciklo, kitą dozę reikia sumažinti nuo 85 iki 65 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (metastazavusio vėžio gydymas) arba iki 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (pagalbinis vėžio gydymas); - jeigu parestezija, pasireiškianti funkcijos sutrikimu, išlieka iki kito gydymo ciklo, gydymą reikia nutraukti; - jeigu nutraukus gydymą simptomai sumažėja, galima svarstyti, ar atnaujinti gydymą.

Ligonius reikia informuoti, kad baigus gydymą gali likti periferinės sensorinės neuropatijos simptomų. Lokalios vidutinio sunkumo parestezijos ar parestezijos, kurios gali sutrikdyti funkciją, gali pasireikšti ne ilgiau kaip 3 metus po pagalbinio vėžio gydymo pabaigos.

Dėl toksinio oksaliplatinos poveikio virškinimo traktui, kuris pasireiškia pykinimu ar vėmimu, gali prireikti profilaktiškai skirti ir (arba) gydyti vaistiniais preparatais nuo vėmimo (žr. 4.8 skyrių).

Dėl sunkaus viduriavimo ir vėmimo gali pasireikšti dehidracija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, obstrukcinis žarnų nepraeinamumas, hipokalemija, metabolinė acidozė ir inkstų funkcijos sutrikimas, ypač, jeigu oksaliplatina vartojama kartu su 5-fluorouracilu (5-FU).

Jeigu pasireiškia toksinis poveikis kraujo sistemai (neutrofilų kiekis < 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis < 50 x 109/l), kito gydymo ciklo pradėti negalima tol, kol kraujo ląstelių kiekis nesusinormalizuoja. Pradėjus gydymą ir prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia nustatyti visų kraujo ląstelių kiekį, įskaitant skirtingų leukocitų klases.

Ligoniams reikia tinkamai paaiškinti apie viduriavimo ir vėmimo, mukozito ir stomatito bei neutropenijos po oksaliplatinos/5-fluorouracilo (5-FU) pavartojimo riziką, kad jie kreiptųsi į gydantį gydytoją ir būtų tinkamai gydomi. Jeigu atsiranda mukozitas ir stomatitas, pasireiškiantys su neutropenija ar be jos, tolimesnį gydymą reikia pristabdyti, kol mukozitas ir stomatitas sumažės iki 1 ar mažesnio laipsnio ir (arba) kol neutrofilų kiekis taps ≥ 1,5 x 109/l.

Jeigu oksaliplatina vartojama kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) (kartu su folino rūgštimi [FR] ar be jos), atsižvelgiant į toksinį poveikį, 5- fluorouracilo (5-FU) dozę reikia keisti.

Jeigu pasireiškia 4 laipsnio viduriavimas, 3-4 laipsnio neutropenija (neutrofilų kiekis < 1 x 109/l), 3-4 laipsnio trombocitopenija (trombocitų kiekis < 50 x 109/l) pagal PSO, mažinant 5-fluorouracilo (5-FU) dozę, kartu reikia sumažinti oksaliplatinos dozę nuo 85 iki 65 mg/m2 (metastazavusio vėžio gydymas) arba iki 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (pagalbinis vėžio gydymas).

Jeigu atsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų, kurių priežastys neaiškios, pavyzdžiui, neproduktyvus kosulys, dusulys, karkalai ar rentgenologiniu tyrimu diagnozuojamas plaučių infiltratas, oksaliplatinos vartojimą reikia nutraukti, kol plaučių tyrimais bus paneigta intersticinės plaučių ligos ar plaučių fibrozės diagnozė (žr. 4.8 skyrių).

Jeigu kepenų funkcijos tyrimų rodmenys yra nenormalūs arba pasireiškia vartų venos hipertenzija ir neaišku, ar tai sukėlė metastazės kepenyse, reikia numatyti labai retus vaistinio preparato sukeltų kepenų kraujotakos sutrikimų atvejus.

Apie vartojimą nėštumo metu žr. 4.6 skyrių.

Ikiklinikinių tyrimų metu nustatytas genotoksinis oksaliplatinos poveikis. Todėl oksaliplatina gydomiems vyrams rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo pabaigos. Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama kreiptis informacijos apie spermos užšaldymo galimybę, nes dėl oksaliplatinos vartojimo galimas vaisingumo sumažėjimas. Šis vaisingumo sumažėjimas gali būti laikinas.

Moterims, gydomoms oksaliplatina, pastoti negalima. Jos turi naudoti veiksmingą kontracepciją (žr. 4.6 skyrių).

Vyrai ir moterys gydymo metu ir paskui bent 4 mėnesius moterys ir 6 mėnesius vyrai turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

5-fluorouracilo (5-FU) ekspozicijos pokyčių ligonių, kurie suvartojo vieną 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozę prieš pat 5- fluorouracilo (5-FU) vartojimą, nenustatyta.

Tyrimų in vitro duomenimis, žymios įtakos oksaliplatinos prisijungimui prie plazmos baltymų neturėjo šios medžiagos: eritromicinas, salicilatai, granisetronas, paklitakselis ir natrio valproatas.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Vaisingos moterys ir kontracepcija Ikilinikiniai tyrimai parodė genotoksinį poveikį. Taigi oksaliplatina gydomiems vyrams rekomenduojama neapvaisinti gydymo metu ir bent 6 mėnesius po gydymo oksaliplatina pabaigos.

Moterims gydymo oksaliplatina metu ir bent 4 mėnesius po gydymo oksaliplatina pabaigos pastoti negalima, taigi jos turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą.

Nėštumas Šiuo metu duomenų apie vaistinio preparato vartojimo nėštumo metu saugumą nėra. Su gyvūnais atlikti tyrimai parodė toksinį poveikį reprodukcijai (žr. 5.3 skyrių). Remiantis tyrimų su gyvūnais ir veikliosios medžiagos farmakologinio poveikio duomenimis, oksaliplatinos nėštumo metu, ypač pirmą nėštumo trimestrą, vartoti nerekomenduojama. Oksaliplatinos vartojimo klausimą galima svarstyti tik įvertinus naudos ir rizikos santykį vaisiui ir tik pirmiau gavus pacientės sutikimą.

Žindymo laikotarpis Oksaliplatinos prasiskverbimas į motinos pieną netirtas. Gydymo oksaliplatina metu žindymas kontraindikuotinas.

Vaisingumas Oksaliplatina gali mažinti vaisingumą (žr. 4.4 skyrių).

Mažesnes nei gydomoji žmogui vaistinio preparato dozes gavusiems šunims nustatyta sėklidžių pažaida.

Remiantis veikliosios medžiagos farmakologinio poveikio duomenimis, oksaliplatina gali sutrikdyti vaisingumą. Ligoniams vyrams reikia patarti užšaldyti spermos.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Visgi gydymas oksaliplatina gali didinti galvos svaigimo, pykinimo ir vėmimo bei nervų sistemos sutrikimų, kurie veikia eiseną ir pusiausvyrą, riziką ir dėl to gali silpnai arba vidutiniškai veikti gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Oksaliplatiną vartojant kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR), dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis yra virškinimo trakto (viduriavimas, pykinimas, vėmimas, mukozitas), kraujo sistemos (neutropenija, trombocitopenija) ir nervų sistemos (ūminė ir kumuliacinių dozių sukeliama periferinė sensorinė neuropatija) sutrikimai. Be to, tokie nepageidaujami reiškiniai pasireiškė dažniau ir buvo sunkesni oksaliplatiną vartojant kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR) nei vartojant vien tik 5-fluorouracilą (5-FU) ir folino rūgštį (FR).

Lentelėje išvardyto nepageidaujamo poveikio dažnumas nustatytas, remiantis klinikinių metastazavusio vėžio gydymo ir pagalbinio vėžio gydymo tyrimų, kuriuose gydymo oksaliplatina + 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR) grupėse dalyvavo atitinkamai 416 ir 1108 ligoniai, ir stebėjimo po vaistinio preparato patekimo į rinką duomenimis.

Lentelėje dažnumas apibūdinamas naudojant šią metodiką: labai dažni (( 1/10), dažni (nuo ( 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ( 1/1000 iki < 1/100), reti (nuo ( 1/10 000 iki < 1/1000), labai reti (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis).

Išsamūs duomenys apibendrinami lentelėje.

MedDRA Labai dažni Dažni Nedažni Reti Labai reti organų (( 1/10) (nuo (nuo (nuo (( 1/10 000) sistemų ( 1/100 iki ( 1/1000 iki ( 1/10 000 klasės < 1/10) ( 1/100) iki ( 1/1000) Infekcijos Infekcija Rinitas, ir viršutinių infestacijo kvėpavimo s * takų infekcija, febrili neutropenij a ir neutropenin is sepsis Kraujo ir Anemija, Imunoalergin limfinės neutropenija ė sistemos , trombocitope sutrikimai trombocitope nija, * nija, hemolizinė leukopenija, anemija limfopenija Imuninės Alergija/ale sistemos rginės sutrikimai reakcijos + * Metabolizmo Anoreksija, Dehidracija Metabolinė ir mitybos gliukozės acidozė sutrikimai koncentracij os kraujyje sutrikimai, hipokalemija , natrio koncentracij os kraujyje sutrikimai Psichikos Depresija, Nervingumas sutrikimai nemiga Nervų Periferinė Galvos Artikuliuoto sistemos sensorinė svaigimas, s kalbos sutrikimai neuropatija, motorinis sutrikimas * jutimų neuritas, sutrikimai, meningizmas skonio pojūčio sutrikimas, galvos skausmas Akių Konjunktyvi Laikinas sutrikimai tas, regos regėjimo sutrikimas aštrumo susilpnėjima s, akipločio defektai, regos nervo uždegimas Ausų ir Ototoksinis Kurtumas labirintų poveikis sutrikimai Kraujagysli Kraujavimas Kraujavimas ų iš nosies (neklasifik sutrikimai uo-jamas kitaip, NOS), paraudimas, giliųjų venų trombozė, plaučių embolija Kvėpavimo Dusulys, Žagsėjimas Intersticinė sistemos, kosulys plaučių krūtinės liga, ląstos ir plaučių tarpuplauči fibrozė** o sutrikimai Virškinimo Pykinimas, Dispepsija, Žarnų Kolitas, trakto viduriavimas gastroezofa nepraeinamum įskaitant sutrikimai , vėmimas, ginis as, Clostridium * stomatitas refliuksas, obstrukcinis difficile ir kraujavimas žarnų sukeltą mukozitas, iš nepraeinamum viduriavimą pilvo tiesiosios as skausmas, žarnos vidurių užkietėjimas Odos ir Odos Odos poodinio sutrikimai, lupimasis audinio alopecija (pvz., sutrikimai rankų ir kojų sindromas), eriteminis išbėrimas, išbėrimas, per stiprus prakaitavim as, nagų sutrikimai Skeleto, Nugaros Artralgija, raumenų ir skausmas kaulų jungiamojo skausmas audinio sutrikimai Inkstų ir Dizurija, Ūminė šlapimo hematurija, tubulo-inter takų nenormaliai sticinė sutrikimai dažnas neuropatija, šlapinimasi lemianti s ūminį inkstų funkcijos nepakankamum ą Bendrieji Nuovargis, sutrikimai karščiavimas ir ++, vartojimo astenija, vietos skausmas, pažeidimai reakcija vaistinio preparato sušvirkštimo vietoje +++ Tyrimai - šarminės - fosfatazės kreatinino suaktyvėjima koncentraci s kraujyje jos - bilirubino kraujyje koncentracij padidėjimas os kraujyje - svorio padidėjimas sumažėjimas - (metastazav laktat-dehid usio vėžio rogenazės gydymas) (LDH) suaktyvėjima s kraujyje - svorio padidėjimas (pagalbinis vėžio gydymas) Kepenų, - kepenų Sinusoidinės tulžies fermentų kepenų pūslės ir suaktyvėjima obstrukcijos latakų s sindromas sutrikimai (žr. toliau)

* žr. išsamų poskyrį toliau. ** žr. 4.4 skyrių. + Dažnai pasitaikančios alerginės reakcijos, pavyzdžiui, odos išbėrimas (ypač dilgėlinė), konjunktyvitas, rinitas. Dažnai pasitaikančios anafilaksinės reakcijos, pavyzdžiui, bronchų spazmas, krūtinės skausmo pojūtis, angioedema, hipotenzija ir anafilaksinis šokas. ++ Labai dažnai pasitaikantis infekcinis karščiavimas (pasireiškiantis kartu su febrilia neutropenija arba be jos) arba karščiavimas dėl imuninio mechanizmo sutrikimo, sustingimas (drebulys). +++ Reakcijos vaistinio preparato sušvirkštimo vietoje, pavyzdžiui, buvo nustatytas lokalus skausmas, paraudimas, patinimas ir trombozė. Vaistinio preparato sušvirkštimas šalia kraujagyslės irgi gali sukelti lokalų skausmą ir uždegimą, kuris gali būti sunkus ir lemti sunkias komplikacijas, įskaitant nekrozę, ypač, kai oksaliplatinos infuzuojama į periferinę veną (žr. 4.4 skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai

Labai reti (< 1/10 000) Sinusoidinės kepenų obstrukcijos sindromas, dar vadinamas kepenų venų okliuzine liga, arba patologiniai simptomai, susiję su tokiais kepenų funkcijos sutrikimais, kaip antai, taškinėmis kraujosruvomis, susijusiomis su kepenų funkcijos sutrikimu, mazgine degeneracine hiperplazija ir perisinusoidine fibroze. Tokie sutrikimai gali pasireikšti šiais klinikiniais simptomais: vartų venos hipertenzija ir (arba) transaminazių suaktyvėjimu kraujyje.

Toksinis poveikis kraujo sistemai

Pasireiškimo ligoniams dažnumas (%) pagal sunkumo laipsnį

85 mg/m² kūno paviršiaus ploto Metastazavusio vėžio Pagalbinis vėžio gydymas oksaliplatinos/ gydymas 5-FU/FR kas 2 savaites Visų 3 4 Visų 3 4 laipsnių laipsnio laipsnio laipsni laipsni laipsnio ų o Anemija 82,2 3 < 1 75,6 0,7 0,1 Neutropenija 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenij 71,6 4 < 1 77,4 1,5 0,2 a Febrili 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 neutropenija Neutropeninis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 sepsis

Toksinis poveikis virškinimo traktui

Pasireiškimo ligoniams dažnumas (%) pagal sunkumo laipsnį

85 mg/m² kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos/ Metastazavusio vėžio Pagalbinis vėžio gydymas 5-FU/FR gydymas kas 2 savaites Visų 3 4 Visų 3 4 laipsnių laipsnio laipsni laipsni laipsnio laipsnio o ų Pykinimas 69,9 8 < 1 73,7 4,8 0,3 Viduriavimas 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Vėmimas 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mukozitas/stomat 39,9 4 < 1 42,1 2,8 0,1 itas

Rekomenduojama profilaktiškai skirti ir (arba) gydyti vaistiniais preparatais nuo vėmimo.

Dėl sunkaus viduriavimo ir vėmimo, ypač oksaliplatiną vartojant kartu su 5- fluorouracilu (5-FU), gali pasireikšti dehidracija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, obstrukcinis žarnų nepraeinamumas, hipokalemija, metabolinė acidozė ir inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių).

Nervų sistemos sutrikimai Neurotoksinis poveikis yra dozę ribojantis. Tai sensorinė periferinė neuropatija, kuriai būdinga galūnių dizestezija ir (arba) parestezija, galinti pasireikšti kartu su raumenų mėšlungiu, kurį provokuoja šaltis. Tokius simptomus patiria ne daugiau kaip 95 % gydomų ligonių. Šie simptomai pertraukos tarp atskirų gydymo ciklų metu paprastai susilpnėja, tačiau kuo daugiau gydymo ciklų, tuo ilgesnė jų trukmė.

Dėl skausmo atsiradimo ir (arba) funkcijos sutrikimo, atsižvelgiant į simptomų trukmę, tenka keisti dozę arba net nutraukti gydymą šiuo vaistiniu preparatu (žr. 4.4 skyrių).

Toks funkcijos sutrikimas yra gebėjimo atlikti tikslius judesius sutrikimas, kuris greičiausiai pasireiškia dėl jutimų sutrikimo. Suvartojus kumuliacinę 850 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę (t. y. po 10 gydymo ciklų) nuolatinių simptomų atsiradimo rizika yra maždaug 10 ( pacientų, suvartojus kumuliacinę 1020 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę (t. y. po 12 gydymo ciklų) ( 20 (. Gydymą nutraukus, toksinio poveikio nervų sistemai simptomai daugeliu atvejų palengvėja. Praėjus 6 mėnesiams po to, kai nutraukiamas pagalbinis gaubtinės žarnos vėžio gydymas, 87 % ligonių simptomų nebuvo arba jie buvo lengvi. Po ne ilgesnio kaip 3 metų stebėjimo maždaug 3 % ligonių pasireiškė arba nuolatinės lokalios vidutinio sunkumo parestezijos (2,3 %), arba parestezijos, kurios galėjo sutrikdyti funkciją (0,5 %).

Nustatyta ūminių neurosensorinių sutrikimų (žr. 5.3 skyrių). Tokie simptomai atsiranda per vaistinio preparato vartojimo valandas ir dažniausiai juos provokuoja šaltis. Toks sutrikimas paprastai pasireiškia trumpalaike parestezija, dizestezija ir hipestezija. 1-2 % ligonių pasireiškia ūminis ryklės ir gerklų dizestezijos sindromas, kuriam būdingas subjektyvus disfagijos ar dusulio pojūtis (jaučiamas dusulys, nors nėra objektyvių kvėpavimo sutrikimo [cianozės ar hipoksijos], gerklų ar bronchų spazmo [švilpesio ar švokštimo] simptomų). Tokiu atveju buvo vartojama antihistamininių bei bronchų plečiamųjų preparatų, tačiau simptomai greitai išnyksta ir negydant. Jeigu infuzija trunka ilgiau, šis sindromas pasireiškia rečiau (žr. 4.4 skyrių). Kartais buvo nustatyta kitų simptomų, pavyzdžiui: žandikaulio raumenų spazmas/raumenų spazmas/raumenų susitraukimai ( nevalingas raumenų trūkčiojimas/mioklonija, koordinacijos sutrikimas/eisenos sutrikimas/ataksija/pusiausvyros sutrikimas, gerklės ar krūtinės veržimas/spaudimas/diskomfortas/skausmas.

Be to, kartu arba atskirai gali pasireikšti galvos nervų sutrikimai, pavyzdžiui: vokų nusileidimas, dvejinimasis akyse, afonija/disfonija/balso pašiurkštėjimas, kartais apibūdinamas kaip balso stygų paralyžius, liežuvio jutimų sutrikimas ar dizartrija, kartais apibūdinama kaip afazija, trišakio nervo neuralgija/veido skausmas/akių skausmas, regėjimo aštrumo sumažėjimas, akipločio sutrikimai.

Gydant oksaliplatina, nustatyta kitų nervų sistemos sutrikimų, pavyzdžiui: dizartrija, giliųjų sausgyslių refleksų išnykimas, Lhermitte simptomas. Pavieniais atvejais nustatytas regos nervo neuritas.

Alerginės reakcijos

Pasireiškimo ligoniams dažnumas (%) pagal sunkumo laipsnį

85 mg/m² kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos/ Metastazavusio vėžio Pagalbinis vėžio gydymas 5-FU/FR gydymas kas 2 savaites Visų 3 4 Visų 3 4 laipsnių laipsnio laipsni laipsn laipsnio laipsnio o ių Alerginės 9,1 1 < 1 10,3 2,3 0,6 reakcijos/ alergija

4.9 Perdozavimas

Priešnuodžio oksaliplatinai nėra. Numatoma, kad perdozavimo atvejus pasunkės nepageidaujamas poveikis. Būtina pradėti stebėti kraujo sistemos rodmenis ir taikyti atitinkamą simptominį gydymą.

5. FARMAKOLOGINĖS SAVYBĖS

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė – kiti priešnavikiniai vaistai, platinos junginiai. ATC kodas – L01XA03

Oksaliplatina yra priešnavikinis vaistinis preparatas, priklausantis platinos dariniams, kurio sudėtyje esantis platinos atomas yra sujungtas su 1,2–diaminocikloheksano (DACH) ir oksalato grupėmis. Oksaliplatina yra vienintelis Cis-[oksalato (trans-1-1,2-DACH) platina] enantiomeras.

Oksaliplatina sukelia plataus spektro citotoksinį poveikį in vitro bei priešnavikinį poveikį in vivo įvairių auglių modelių sistemoms, įskaitant žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio modelį. Be to, oksaliplatina in vitro bei in vivo veikia įvairių cisplatinai atsparių modelių sistemas.

Tyrimų in vitro bei in vivo metu kartu vartojant oksaliplatiną kartu su 5- fluorouracilu (5-FU), nustatytas sinergetinis citotoksinis poveikis.

Oksaliplatinos veikimo mechanizmo, kuris dar pilnai neištirtas, tyrimų duomenys rodo, kad vaistinio preparato metabolitai hidratai sąveikauja su DNR, sudarydami kryžmines jungtis jos grandinėje ir tarp grandinių. Tai stabdo DNR sintezę ir sukelia citotoksinį bei priešnavikinį poveikį.

Oksaliplatinos (kas 2 savaites vartojama 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė), vartojamos kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR), veiksmingumas gydant ligonius, sergančius metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, įrodytas trimis klinikiniais tyrimais.

- Klinikinio III fazės atsitiktinių imčių pirmaeilio gydymo tyrimo EFC2962 metu ligoniai atsitiktiniu būdu suskirstyti į dvi grupes: LV5FU2 grupės tiriamieji (n = 210) buvo gydomi vien tik 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR), FOLFOX4 grupės tiriamieji (n = 210) ( oksaliplatina + 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR).

- Klinikinio III fazės atsitiktinių imčių tyrimo EFC4584 metu ligoniai, kuriems pasireiškė atsparumas, gydant irinotekanu (CPT-11) + 5- fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR), atsitiktiniu būdu suskirstyti į tris grupes: LV5FU2 grupės ligoniai (n = 275) buvo gydomi 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR), monoterapijos grupės (n = 275) ( vien tik oksaliplatina, FOLFOX4 grupės (n ( 271) ( oksaliplatina kartu su 5-fluorouracilu (5-FU) ir folino rūgštimi (FR).

- Nekontroliuojamame II fazės tyrime EFC2964 dalyvavo ligoniai, kuriems pasireiškė atsparumas, gydant vien tik 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR). Šie ligoniai buvo gydomi oksaliplatina kartu su 5- fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR) (FOLFOX4, n ( 57).

Dviejų anksčiau paminėtų klinikinių atsitiktinių imčių tyrimų (t. y. pirmaeilio gydymo tyrimo EFC2962 ir tyrimo su anksčiau gydytais ligoniais EFC4584) duomenys parodė žymiai didesnį atsaką į gydymą ir išgyvenimo laiko, per kurį liga neprogresavo (ILLNP), bei laiko, per kurį liga progresavo (LLP), pailgėjimą, palyginti su gydymu vien tik 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR). Tyrimas su anksčiau gydytais ligoniais EFC4584, kuriems pasireiškė atsparumas, statistiškai reikšmingų bendrojo išgyvenimo (BI) medianos skirtumų, palyginti su gydymu oksaliplatina kartu su 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR), nenustatyta.

Atsakas į gydymą FOLFOX4 grupėje, palyginti su LV5FU2 grupėje

Atsakas į gydymą, % (PI 95 LV5FU2 FOLFOX4 Vien tik %), nepriklausomai nuo oksaliplatina tyrime dalyvavusių (tyrimą baigusių ir nebaigusių) ligonių rentgenologinio tyrimo duomenų Pirmaeilis gydymas 22 49 DN EFC2962 (16-27) (42-46) Atsako į gydymą peržiūra kas p-reikšmė = 0,0001   8 savaites Anksčiau gydyti ligoniai EFC4584 0,7 11,1 1,1 (kuriems pasireiškė (0,0-2,7)  (7,6-15,5) (0,2-3,2) atsparumas CPT-11 + 5-FU/LV)     Atsako į gydymą peržiūra kas p-reikšmė < 0,0001   6 savaites Anksčiau gydyti ligoniai EFC2964 DN 23 DN (kuriems pasireiškė     atsparumas 5-FU/LV) Atsako į gydymą peržiūra kas (13-36) 12 savaičių

DN = duomenų nėra Išgyvenimo laiko, per kurį liga neprogresavo (ILLNP), mediana/laiko, per kurį liga progresavo (LLP) mediana FOLFOX4 grupėje, palyginti su LV5FU2 grupėje

ILLNP/LLP mediana, LV5FU2 FOLFOX4 Vien tik mėnesiai (PI 95 %), oksaliplatin nepriklausomai nuo tyrime a dalyvavusių (tyrimą baigusių ir nebaigusių) ligonių rentgenologinio tyrimo duomenų Pirmaeilis gydymas 6,0 8,2 DN EFC2962 (ILLNP) (5,5-6,5) (7,2-8,8)   Log-rank   p-reikšmė = 0,0003 Anksčiau gydyti ligoniai EFC4584 (LLP) 2,6 5,3 2,1 (kuriems pasireiškė (1,8-2,9) (4,7-6,1) (1,6-2,7) atsparumas CPT-11 + 5-FU/LV)         Log-rank   p-reikšmė < 0,0001 Anksčiau gydyti ligoniai EFC2964 DN 5,1 DN (kuriems pasireiškė (3,1-5,7) atsparumas 5-FU/LV)

DN = duomenų nėra

Bendro išgyvenimo (BI) mediana FOLFOX4 grupėje, palyginti su LV5FU2 grupėje

BI mediana, LV5FU2 FOLFOX4 Vien tik mėnesiai (PI 95 %) oksaliplatin tyrime dalyvavusių (tyrimą a baigusių ir nebaigusių) ligonių duomenų analizė Pirmaeilis gydymas 14,7 16,2 DN EFC2962 (13-18,2) (14,7-18,2)   Log-rank p-reikšmė = 0,12   Anksčiau gydyti ligoniai EFC4584 * 8,8 9,9 1,3 (kuriems pasireiškė (7,3-9,3) (9,1-10,5) (0,1-4,6) atsparumas CPT-11 + 5-FU/LV)         Log-rank p-reikšmė = 0,09   Anksčiau gydyti ligoniai EFC2964 DN 10,8 DN (kuriems pasireiškė (9,3-12,8) atsparumas 5-FU/LV)

DN = duomenų nėra * išgyvenimo duomenys, remiantis 90 % atvejų (mirčių).

Daugeliui anksčiau gydytų ligonių (EFC4584), kuriems tyrimo pradžioje buvo simptomų, gydant oksaliplatina/5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR) simptomai žymiai palengvėjo, palyginti su ligoniais, kurie buvo gydomi vien tik 5-fluorouracilu (5-FU)/folino rūgštimi (FR) (27,7 %, palyginti su 14,6 %, p < 0,0033). Vertinant gyvenimo kokybę visais požiūriais, statistiškai reikšmingų skirtumų tarp dviejų iki šiol negydytų ligonių (EFC2962) gydymo grupių nenustatyta. Visgi, vertinant bendrą sveikatos būklę ir skausmą, gyvenimo kokybės balas kontrolinėje grupėje dažniausiai buvo geresnis, o pykinimas ir vėmimas sunkesnis oksaliplatinos grupėje.

Klinikiniame palyginamajame III fazės atsitiktinių imčių pagalbinio vėžio gydymo MOSAIC tyrime (EFC3313) dalyvavo 2246 ligoniai (899 ligoniai, sergantys II stadijos/B2 pagal Duke vėžiu, ir 1347 ligoniai, sergantys III stadijos/C pagal Duke vėžiu), kurie po visiško pirminio gaubtinės žarnos auglio pašalinimo operacijos buvo gydomi vien tik 5-FU/FR (LV5FU2, n = 1123, B2/C = 448/675) arba oksaliplatina kartu su 5-FU/FR (FOLFOX 4, n = 1123, B2/C = 451/672).

Bendrosios populiacijos išgyvenimo laikas, per kurį liga neprogresavo (tyrime dalyvavusių [tyrimą baigusių ir nebaigusių] ligonių) * per 3 metus EFC 3313 tyrimo duomenimis.

Gydymo grupė LV5FU2 FOLFOX4 Išgyvenimo laiko, per 73,3 78,7 kurį liga neprogresavo, (70,6-75,9) (76,2-81,1) per 3 metus procentai (PI 95 %) Santykinė rizika (PI 95 0,76 %) (0,64-0,89) Sluoksniuotasis log rank p = 0,0008 mėginys

* vidutiniškai 44,2 mėnesių stebėjimo duomenys (visi ligoniai buvo stebimi mažiausiai 3 metus)

Tyrimas parodė palankų gydymo oksaliplatina kartu su 5-FU/FR (FOLFOX4) poveikį išgyvenimo laikui, per kurį liga neprogresavo, per 3 metus, palyginti su gydymu vien tik 5-FU/FR (LV5FU2).

Išgyvenimo laikas, per kurį liga neprogresavo (tyrime dalyvavusių [tyrimą baigusių ir nebaigusių] ligonių) * per 3 metus EFC 3313 pagal ligos stadijas Ligoniui II stadija III stadija nustatyta stadija (B2 pagal Duke) (C pagal Duke) Gydymo grupė LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Išgyvenimo laikas, per kurį 84,3 87,4 65,8 72,8 liga (80,9‒ (84,3‒ (62,2‒ (69,4‒ neprogresavo, per 87,7) 90,5) 69,5) 76,2) 3 metus procentas (PI 95 %) Santykinė rizika 0,79 0,75 (PI 95 %) (0,57-1,09) (0,62-0,90) Log-rank mėginys p = 0,151 p = 0,002

* vidutiniškai 44,2 mėnesių stebėjimo duomenys (visi ligoniai buvo stebimi mažiausiai 3 metus)

Bendras išgyvenimas (tyrime dalyvavusių [tyrimą baigusių ir nebaigusių] ligonių duomenų analizė) Išgyvenimo laiko, per kurį liga neprogresavo (pirminė vertinamoji MOSAIC tyrimo baigtis), per 3 metus duomenų analizės metu FOLFOX4 grupėje buvo 85,1 % vis dar gyvų ligonių, palyginti su 83,8 % LV5FU2 grupėje. Apskaičiuotas statistiškai nereikšmingas bendros mirtingumo rizikos sumažėjimas 10 % FOLFOX4 grupėje (santykinė rizika = 0,90).

FOLFOX4 ir LV5FU2 grupėse II stadijos (B2 pagal Duke) vėžiu sergančių ligonių pogrupyje šis rodmuo buvo atitinkamai 92,2 %, palyginti su 92,4 % (santykinė rizika = 1,01), o III stadijos (C pagal Duke) vėžiu sergančių ligonių pogrupyje ‒ atitinkamai 80,4 %, palyginti su 78,1 % (santykinė rizika = 0,87).

5.2 Farmakokinetinės savybės

Skirtingų aktyvių platinos junginių farmakokinetika netirta.

Nustatyta ultrafiltruojamos platinos, kurią sudaro visų aktyvių ir neaktyvių platinos junginių mišinys, farmakokinetika po 1-5 gydymo ciklų, kurių metu kas tris savaites per 2 valandas į veną buvo infuzuojma 130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozė, ir po 1-3 gydymo ciklų, kurių metu kas dvi savaites per 2 valandas į veną buvo infuzuojama 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozė. Tyrimų duomenys pateikiami toliau esančioje lentelėje.

Jungtiniai platinos farmakokinetikos duomenys, nustatyti ultrafiltrate po kartotinių 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozių infuzijų kas dvi savaites arba 130 mg/m2 kūno paviršiaus ploto oksaliplatinos dozių infuzijų kas tris savaites

Dozė

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2009-01-21