Irinotecan Polpharma

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irinotecan Polpharma 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg irinotekano.

Kiekviename Irinotecan Polpharma 2 ml buteliuke yra 40 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato. Kiekviename Irinotecan Polpharma 5 ml buteliuke yra 100 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Pagalbinės medžiagos: sorbitolis (E 420). Viename 2 ml buteliuke yra 90 mg sorbitolio. Viename 5 ml buteliuke yra 225 mg sorbitolio.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Koncentratas infuziniam tirpalui. Tai skaidrus, bespalvis ar blankiai geltonas tirpalas.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymas: • kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija, progresavusio vėžio gydymui; • monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio, kuris ekspresuoja epidermio augimo faktoriaus receptorius (EAFR), su nemutavusiu ("laukinio tipo") KRAS genu, gydymas kartu su cetuksimabu pacientams, kuriems anksčiau nebuvo gydytas metastazavęs vėžys arba gydymas citotoksiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, buvo neveiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu.

Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnos karcinomos gydymas kartu su kapecitabinu ir su bevacizumabu arba be jo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Tik suaugusiems. Po praskiedimo Irinotekano Polpharma infuzinis tirpalas turi būti infuzuojamas į periferinę ar centrinę veną.

Rekomenduojamas dozavimas Monoterapija (anksčiau gydytiems pacientams): Rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per 30 - 90 min. į veną kas trys savaitės (žr. šio skyriaus poskyrį "Vartojimo metodas" ir 4.4 bei 6.6 skyrius).

Kombinuota terapija (anksčiau negydytiems pacientams) Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatinėtas taikant tokią gydymo schemą (žr. 5.1 skyrių): kas 2 savaitės infuzuota irinotekano, 5FU ir FR. Rekomenduojama irinotekano dozė – 180 mg/m² kūno paviršiaus, kuri kas 2 savaitės infuzuojama į veną per 30-90 min., po to į veną lašinama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą cetuksimabą, žiūrėkite cetuksimabo charakteristikų santrauką.

Įprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų gydymo ciklų metu, kai buvo taikyta irinotekano turinti gydymo schema. Baigus cetuksimabo infuziją, irinotekano galima vartoti ne anksčiau kaip po valandos.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu kartu vartoti bevacizumabą, nurodyta bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu kartu vartoti kapecitabiną, reikia peržiūrėti 5.1 poskyrį ir atitinkamus kapecitabino charakteristikų santraukos skyrius.

Dozavimo keitimas Irinotekano galima infuzuoti tik tada, kada visi nepageidaujamo poveikio simptomai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai gydymo sukeltas viduriavimas visiškai praeina.

Prieš kitą infuziją reikia mažinti irinotekano ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1 - 2 savaitėms, siekiant, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Irinotekano ir (arba) 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15 - 20(, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių: - toksinis poveikis kraujodarai (4-ojo laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3 - 4 laipsnio neutropenija ir 2 - 4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4-ojo laipsnio); - toksinis poveikis ne kraujui (3 - 4 laipsnio).

Su irinotekanu derinamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.

Kaip keisti kartu su irinotekanu/5FU/FR vartojamo bevacizumabo dozę, peržiūrėkite bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Pagal kapecitabino charakteristikų santrauką, irinotekaną vartojant su kapecitabinu, rekomenduojama 65 metų ar vyresniems pacientams pradinę dozę sumažinti iki 800 mg/m 2 du kartus per parą. Taip pat atkreipkite dėmesį į preparato dozės modifikavimo režimą, pateiktą kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Gydymo trukmė Irinotekanu gydoma iki tada, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Specialių grupių ligoniai Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi Monoterapija. Pacientams, kurių funkcinė būklė pagal PSO yra ( 2, pradinę Irinotecan Polpharma dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), taigi jiems yra didesnis toksinio poveikio kraujodarai pavojus. Tokiems ligoniams reikia kas savaitę nustatinėti visų kraujo ląstelių kiekį.

• Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m2 kūno paviršiaus. • Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano dozė yra 200 mg/m2 kūno paviršiaus. • Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu ir kartu kitais preparatais, nėra duomenų.

Ligoniai, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, irinotekanu nerekomenduojama gydyti, nes preparato poveikis tokiems ligoniams nebuvo tirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės Specifinių farmakokinetikos tyrimų pagyvenusių žmonių grupėje neatlikta. Tokių pacientų kepenų funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai, o gydymo metu atidžiau juos stebėti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai Vaikų irinotekanu gydyti negalima.

Vartojimo metodas

Irinotecan Polpharma yra citotoksinis preparatas. Informacija apie jo skiedimą, specialias atsargumo priemones, kurios būtinos tvarkant atliekas ar kitaip dirbant su medikamentu, pateikta 6.6 skyriuje. Irinotecan Polpharma negalima į veną vartoti boliusu arba infuzuoti greičiau negu per 30 min., arba ilgiau negu 90 min.

4.3 Kontraindikacijos

- Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių). - Anksčiau buvusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija irinotekanui arba bet kuriai pagalbinei Irinotecan Polpharma medžiagai. - Nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). - Daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių). - Sunkus kaulų čiulpų nepakankamumas. - Funkcinė būklė pagal PSO > 2. - Vartojimas kartu su paprastųjų jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių). Cetuksimabo, bevacizumabo ir kapecitabino kontraindikacijos nurodytos šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Irinotecan Polpharma galima infuzuoti tik specializuotose, citotoksinę chemoterapiją taikančiuose, skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.

Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais Irinotecan Polpharma galima gydyti tik nustačius, kad gydymo nauda, bus didesnė už galimą riziką:

• Pacientus, turinčius rizikos veiksnių, ypatingai tuos, kurių funkcinė klasė pagal PSO yra 2. • Tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nevykdys nepageidaujamų reiškinių valdymo nurodymų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei vartoti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.

Gydant vien tik Irinotecan Polpharma, įprastai jo infuzuojama kas trys savaitės. Tačiau pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali prireikti infuzuoti kas savaitę (žr. 5.1 skyrių).

Vėlyvasis viduriavimas Pacientus būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio praėjus daugiau kaip 24 val. po irinotekano infuzijos, bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo tikimybę. Monoterapijos metu, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai penktą parą po irinotekano infuzijos. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsiant informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti atitinkamą gydymą.

Viduriavimo rizika didesnė tiems pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens sritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, t.y. kuriems prieš pradedant gydymą buvo hiperleukocitozė arba kurių funkcinė klasė pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypatingai tiems pacientams, kuriems papildomai yra neutropenija. Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti vartoti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų viduriavimui gydyti bus išrašyta skyriuje, kuriame buvo infuzuota irinotekano. Jų pacientas turi įsigyti prieš išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų slopinti iš karto jam prasidėjus. Taip pat apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba skyriaus, kuriame irinotekano buvo infuzuota, gydytoją.

Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau - po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamidas gali būti dozuojamas ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, nes kyla paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų.

Be to, jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai rekomenduojama kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus veikimo spektro antibiotikų.

Stabdant viduriavimą, be antibiotikų terapijos, pacientą rekomenduojama guldyti į ligoninę, jeigu: • viduriavimas susijęs su karščiavimu; • viduriavimas sunkus (būtina į veną vartoti skysčių); • viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val., pradėjus gydyti didele loperamido doze.

Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas. Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti irinotekano dozę (žr. 4.2 skyrių).

Hematologija Gydant irinotekanu, rekomenduojama kas savaitę stebėti kraujo ląstelių kiekį. Pacientas turi būti informuotas apie neutropenijos galimybę ir karščiavimo svarbą. Jeigu pasireiškia febrilinė neutropenija (temperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus veikimo spektro antibiotikais.

Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnių gydymo ciklų metu rekomenduojama dozę mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Pacientams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Ligoniams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, turi būti matuojamas visų kraujo ląstelių kiekis.

Kepenų funkcijos sutrikimas Kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikti gydymo pradžioje ir prieš kiekvieną ciklą. Ligoniams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5 - 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai pavojus (žr. 5.2 skyrių). Tokiems ligoniams reikia kas savaitę matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pykinimas ir vėmimas Prieš kiekvieną irinotekano infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimas ir vėmimas atsiranda dažnai. Jeigu vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą būtina nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti.

Ūminis cholinerginis sindromas Jeigu atsiranda ūminis cholinerginis sindromas (ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, ašarojimas, miozė ir seilėtekis), reikia skirti atropino sulfato (250 mikrogramų po oda), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikinės būklės (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kurie serga astma, reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia ūminis ar sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.

Kvėpavimo sutrikimai Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydant irinotekanu, pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra šie - toksinį poveikį plaučiams sukeliančių medikamentų vartojimas, radioterapija ir augimo faktorių vartojimas. Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.

Senyvi žmonės Kadangi senyvų pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jie Irinotecan Polpharma turi būti gydomi atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Pacientai, kuriems pasireiškia žarnų obstrukcija Tokių ligonių Irinotecan Polpharma gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyksta (žr. 4.3 skyrių).

Pacientai, kuriems pasireiškia inkstų funkcijos sutrikimas Vaisto poveikis tokiems pacientams nebuvo tirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Ekstravazacija (išsiliejimas į audinius) Turi būti imamasi atitinkamų saugumo priemonių, siekiant išvengti preparato ekstravazacijos (išsiliejimo į audinius). Infuzijos sritis turi būti stebima, ar neatsiranda uždegimo požymių. Atsiradus ekstravazacijos požymiams, rekomenduojama tą sritį plauti steriliu vandeniu ir šaldyti ledo kompresais.

Padidėjusio jautrumo reakcijos Buvo pastebėtos padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant sunkias anafilaksines ir anafilaktoidines reakcijas.

Kitokios būklės Kadangi Irinotecan Polpharma sudėtyje yra sorbitolio, medikamentas netinka žmonėms, kuriems yra paveldėtas fruktozės netoleravimas. Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, nedažnai pasireiškė inkstų nepakankamumas, hipotenzija ar šokas. Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtinos kontracepcijos priemonės. Irinotekano vartojimas kartu su stipriais citochromo CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, rifampicinu, paprastųjų jonažolių preparatais), gali keisti irinotekano metabolizmą, todėl reikia vengti tokio gydymo (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės negalima atmesti. Kadangi irinotekanas pasižymi acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimu, todėl vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį efektą ir silpninti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą.

Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją ir susilpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50( arba didesnis. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuronidacijos bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.

Tyrimų rezultatai rodo, kad gydant irinotekanu ir kartu ketokonazolu, 87( sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive ir 109( padidėja SN-38 AUC, palyginus su gydymu vien tik irinotekanu.

Pacientus, irinotekano vartojančius kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) medikamentų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia atsargiai gydyti. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, dėl to tokio gydymo reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vieno mažo (n ( 5) farmakokinetikos tyrimo metu pacientų, 350 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42(, todėl paprastųjų jonažolių kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Kartu vartojamo irinotekano 5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys farmakokinetikos nekeitė.

Nėra duomenų, kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai.

Vieno tyrimo metu pacientų, gydomų irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu arba be jo, kraujyje irinotekano koncentracija buvo panaši. Kiekvienoje tiriamųjų grupėje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo matuota maždaug 30 pacientų kraujyje. Irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu gydomų pacientų kraujyje ji buvo vidutiniškai 33( didesnė, negu gydomų irinotekanu ir 5FU/FR deriniu. Kadangi koncentracija atskirų pacientų kraujyje labai skyrėsi ir mėginių kiekis buvo mažas, neaišku, ar stebėtą SN-38 koncentracijos padidėjimą sukėlė bevacizumabas. Šio tyrimo metu buvo stebėtas padažnėjęs viduriavimas ir leukopenija. Pacientams, gydomiems irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu, dažniau reikėjo mažinti irinotekano dozę.

Irinotekanu kartu su bevacizumabu gydomiems ligoniams, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, leukopenija ar neutropenija, irinotekano dozę reikia keisti taip, kaip nurodyta 4.2.

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas Reikiamų duomenų apie irinotekano vartojimą nėštumo metu nėra. Nustatyta, kad irinotekanas sukelia embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį žiurkėms ir triušiams. Nėščioms moterims Irinotecan Polpharma vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaisingo amžiaus moterys Irinotekanu Polpharma gydomoms vaisingo amžiaus moterims reikia patarti saugotis nuo pastojimo, o pastojus nedelsiant apie tai informuoti gydytoją (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Vaisingo amžiaus moterims ir vyrams būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis gydymo metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo.

Žindymo laikotarpis Žindymo laikotarpiu pavartoto 14C irinotekano į žiurkių pieną pateko. Nežinoma, ar medikamento išsiskiria į moters pieną, Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui, gydant irinotekanu, kūdikį krūtimi maitinti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą reikia perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po irinotekano infuzijos gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, atsiradus tokiems simptomams.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas irinotekano poveikis nurodytas žemiau. Nėra įrodymų, kad kartu vartojami irinotekanas ir cetuksimabas darytų poveikį vienas kito saugumui. Gydant irinotekano ir cetuksimabo deriniu, pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88( pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Todėl reikia peržiūrėti cetuksimabo charakteristikų santrauką.

Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu metu galima rasti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Nepageidaujamos vaisto reakcijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems kapecitabinu su irinotekanu bei papildomos toms, kurios pasireiškė kapecitabino monoterapijos metu arba didesniu dažniu negu gydant vien kapecitabinu yra šios: labai dažnos (visų laipsnių nepageidaujamos vaistų reakcijos) – trombozė ar embolija; dažnos (visų laipsnių nepageidaujamos vaistų reakcijos) - padidėjusio jautrumo reakcijos, širdies išemija ar miokardo infarktas; dažnos (3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos) - febrilinė neutropenija. Norėdami sužinoti išsamesnę informaciją apie kapecitabino nepageidaujamas reakcijas, perskaitykite kapecitabino charakteristikų santrauką. 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu bei papildomos toms, kurios pasireiškė kapecitabino monoterapijos metu arba didesniu dažniu negu gydant vien kapecitabinu yra šios: Dažnos, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos - neutropenija, trombozė ar embolija, hipertenzija ir širdies išemija ar miokardo infarktas. Norėdami sužinoti išsamesnę informaciją apie kapecitabino ir bevacizumabo nepageidaujamas reakcijas, perskaitykite kapecitabino ir bevacizumabo preparatų charakteristikos santrauką.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios, tikėtina, yra arba gali būti susijusios su irinotekano poveikiu, buvo pastebėtos 765 pacientams, gydomiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m2 kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaitės vartojusiems rekomenduojamą jo dozę, t. y. 180 mg/m2 kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (( 1/10), dažni (nuo ( 1/100 iki ( 1/10), nedažni (nuo ( 1/1 000 iki ( 1/100), reti (nuo ( 1/10 000 iki ( 1/1 000), labai reti (( 1/10 000).

Virškinimo trakto sutrikimai Vėlyvasis viduriavimas Viduriavimas, prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos, yra toksinis poveikis, dėl kurio turi būti ribojama irinotekano dozė. Monoterapijos metu Labai dažni. 20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Vidutinis laikotarpis po irinotekano infuzijos iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis buvo 5 paros.

Kompleksinės terapijos metu Labai dažni. 13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas pasireiškė 3,9% pacientų. Nedažni. Buvo užfiksuota pseudomembraninio kolito atvejų, iš kurių vienas buvo patvirtintas bakteriologiniu tyrimu (nustatyta Clostridium difficile).

Pykinimas ir vėmimas Monoterapijos metu Labai dažni. Pykinimas ir vėmimas. Jie buvo sunkūs maždaug 10% pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais.

Kompleksinės terapijos metu Dažni. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė rečiau negu monoterapijos metu (atitinkamai 2,1% ir 2,8% pacientų).

Dehidracija Dažni. Dehidracijos epizodai, susiję su viduriavimu ir (arba) vėmimu. Nedažni. Dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių nepakankamumo atvejų.

Kiti virškinimo trakto reiškiniai Dažni. Nuo irinotekano ir (arba) loperamido priklausomas vidurių užkietėjimas: ( monoterapijos metu – mažiau nei 10% pacientų; ( kompleksinės terapijos metu – 3,4% pacientų. Nedažni. Žarnų obstrukcija, žarnų nepraeinamumas ar virškinimo trakto hemoragija. Reti. Kolitas, įskaitant tiflitą, išeminis arba opinis kolitas, žarnų perforacija. Buvo simptominio ir besimptomio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu. Kitoks silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Ji būdavo grįžtama ir nesikaupianti tiek monoterapijos metu, tiek gydant keliais preparatais, vidutinis laikas iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo ( 8 paros.

Monoterapijos metu Labai dažni. 78,7% pacientų atsirado neutropenija, iš kurių 22,6% ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3). Vertintų gydymo ciklų metu 18% pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 22 paras. Apytikriai 58,7% pacientų atsirado anemija (8% jų hemoglobino buvo < 80 g/l, 0,9% ( < 65 g/l). Dažni. 6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu). Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) jie buvo susiję su sunkia neutropenija, dėl kurios 2 pacientai mirė. Trombocitopenija (( 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 7,4% pacientų (1,8% gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9% pacientų (0,2% gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ( 50 000 ląstelių/mm3. Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai išnyko per 22 paras.

Kompleksinės terapijos metu Labai dažni. 82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3). Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1 000 ląstelių/mm3, 2,7% jų neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 7 - 8 paras. 97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 80 g/l). 32,6% pacientų (21,8% gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3). Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm3) atvejų nebuvo. Vienam pacientui pasireiškė periferinė trombocitopenija, susijusi su antitrombocitinių antikūnų atsiradimu. Dažni. Karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija, atsirado 3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu). Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, dėl kurios vienas pacientas mirė.

Infekcijos ir infestacijos Nedažni. Pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių nepakankamumo atvejų.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Ūminis cholinerginis sindromas Dažni. Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9% pacientų monoterapijos metu ir 1,4% pacientų kompleksinės terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta po atropino pavartojimo (žr. 4.4 skyrių). Mažiau nei 10% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su irinotekanu nėra gerai ištirtas. 12% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija. Nedažni. Silpna infuzijos vietos reakcija.

Širdies sutrikimai Reti. Hipertenzija, atsiradusi infuzijos metu arba po jos.

Kvėpavimo sistemos krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nedažni. Intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais. Buvo ankstyvojo poveikio, pvz., dusulio, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni. Grįžtama alopecija. Nedažni. Lengvos odos reakcijos.

Imuninės sistemos sutrikimai Nedažni. Silpnos alerginės reakcijos. Reti. Anafilaksinės arba anafilaktoidinės reakcijos.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Reti. Ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimas arba mėšlungis ir parestezija.

Tyrimai Labai dažni. Kompleksinės terapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume trumpam padidėjo (padidėjimas buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio) ALT, AST, šarminės fosfatazės ar bilirubino kiekis, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų. Trumpalaikis šių rodiklių 3-ojo laipsnio padidėjimas atsirado atitinkamai 0%, 0%, 0% ir 1% pacientų. 4-ojo laipsnio padidėjimo atvejų nebuvo. Dažni. Gydant vien tik irinotekanu, pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų. 7,3% pacientų trumpam šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo kreatinino koncentracija kraujo serume. Reti. Hipokalemija ir hiponatremija, dažniausiai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo. Labai reti. Amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimas.

Nervų sistemos sutrikimai Labai reti. Laikinas kalbos sutrikimas, susijęs su irinotekano infuzija.

4.9 Perdozavimas

Buvo nustatyta perdozavimo atvejų, kai buvo vartojamos apytikriai du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės, nuo kurių gali ištikti mirtis. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Turi būti taikomas palaikomasis gydymas, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidracijos, ir turi būti gydomos infekcijos sukeltos komplikacijos.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( kiti antinavikiniai preparatai, ATC kodas – L01XX19.

Eksperimentų duomenys Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, kuris veikia kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė metabolizuoja jį į SN- 38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo šio citotoksinio poveikio priklausomybė nuo laiko ir specifiškumas S-fazei.

In vitro glikoproteinas P MDR reikšmingai irinotekano ir SN-38 neatpažįsta, o irinotekanas pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, atsparias doksorubicinui ir vinblastinui.

Taip pat in vivo irinotekanui būdingas platus antinavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C pienų liaukų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūties adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus, kuriems būdinga glikoproteino P MDR ekspresija (vinkristinui ir doksorubicinui atsparias P388 leukemijas).

Be priešnavikinio, kitas aktualiausias farmakologinis irinotekano poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.

Klinikiniai duomenys

Kompleksinė terapija metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinomos gydymui Irinotekaną derinant su folino rūgštimi ir 5-fluouracilu III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, kuriems irinotekanas buvo infuzuojamas kas 2 savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitę. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo parą buvo infuzuojama 180 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos ( folino rūgštis (200 mg/m2 kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to ( 5-fluorouracilo (iš karto į veną skirta boliusu 400 mg/m2 kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m2 kūno paviršiaus dozė infuzuota į veną per 22 val.). Antrą gydymo ciklo parą folino rūgštis ir 5- fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu būdu. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas savaitę, 6 savaites buvo gydomi taip: iš pradžių į veną buvo infuzuojama 80 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos ( folino rūgštis (500 mg/m2 kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to ( 5-fluorouracilas (2 300 mg/m2 kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).

Tyrimo, kurio metu taikytas kompleksinis gydymas dviem aukščiau aprašytomis dozavimo schemomis būdais, irinotekano veiksmingumas vertintas 198 pacientams:

Kompleksinė Preparatų vartota Preparatų vartota terapija kas savaitę kas 2 savaitės (n=198) (n=50) (n=148) Irinoteka 5FU ir Irinoteka 5FU ir Irinoteka 5FU ir nas + 5FU FR nas + 5FU FR nas + 5FU FR ir FR ir FR ir FR Atsako dažnis 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* (%) p reikšmė p < 0,001 p < 0,045 p = 0,005 Laiko iki ligos progresavimo 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 vidurkis (mėnesiais) p reikšmė p < 0,001 NS p = 0,001 Vidutinė atsako 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 trukmė (mėnesiais) p reikšmė NS p=0,043 NS Vidutinė atsako 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 ir stabilizacijos trukmė (mėnesiais) p reikšmė p < 0,001 NS p = 0,003 Laiko, per kurį 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3,0 gydymas tampa neveiksmingas, vidurkis (mėnesiais) p reikšmė p = 0,0014 NS p < 0,001 Vidutinis 16,8 14 19,2 14,1 15,6 13,0 išgyvenamumas (mėnesiais) p reikšmė p = 0,0028 NS p = 0,041

5FU – 5-fluorouracilas FR – folino rūgštis NS – statistiškai nereikšminga * - pagal pacientų analizės protokolą

Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44,4% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm3) atsirado 5,8% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu.

Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, funkcinės būklės ryškus pablogėjimas pasireiškė vėliau, negu pacientų, kurie vartojo FU ir FR derinio (p = 0,046).

Per šį III fazės tyrimą gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, tačiau geresnė pacientų, kartu su kitais preparatais vartojančių irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.

Irinotekaną derinat su bevacizumabu Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazinės gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo, atliktu dvigubai aklu būdu aktyvioje kontrolėje metu (tyrimas AVF2107g). Irinotekano gydymą, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo bendrojo išgyvenamumo trukmė. Atsižvelgiant į bendrąjį išgyvenamumą, klinikinė nauda buvo pastebėta visų specifikuotų pogrupių pacientams, įskaitant pogrupius pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių bei metastazinės ligos trukmę. Peržiūrėkite ir bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo ACF2107g gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

AVF2107g 1 grupė 2 grupė Irinotekanas/5FU/FR Irinotekanas/5FU Placebas /FR Avastinasa Tiriamųjų skaičius 411 402 Bendras išgyvenamumas Vidutinis laikas (mėn.) 15,6 20,3 95( PI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Rizikos santykisb 0,660 p reikšmė 0,00004 Laikas ligai neprogresuojant Vidutinis laikas (mėn.) 6,2 10,6 Rizikos santykis 0,54 p reikšmė <0,0001 Bendras atsako dažnis: Dažnis (() 34,8 44,8 95( PI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 p reikšmė 0,0036 Atsako trukmė Vidutinė trukmė (mėn.) 7,1 10,4 25 – 75 procentiliai (mėn.) 4,7 – 11,8 6,7 – 15,0

a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės. b Palyginti su kontroline grupe.

Irinotekaną derinat su cetuksimabu EMR 62 202-013: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios vėžiu sergančiais pacientais, anksčiau negavusiais gydymo nuo metastazavusios ligos, lygino gydymą cetuksimabo, irinotekano ir infuzuojamo 5-fluoruracilo/folino rūgšties (5-FU/FR) deriniu (599 pacientai) su tokia pačia chemoterapija vienu preparatu (599 pacientai). Pacientų su nemutavusio ("laukinio tipo") KRAS geno navikais dalis iš įvertintos pacientų populiacijos dėl KRAS būklės buvo 64%. Šiame tyrime gauti efektyvumo duomenys apibendrinti žemiau esančioje lentelėje:

Bendra populiacija Nemutavusio ("laukinio tipo") KRAS geno populiacija Kintamasis/stati Cetuksimabas FOLFIRI Cetuksimabas FOLFIRI stika + FOLFIRI (N=599) + FOLFIRI (N=176) (N=599) (N=172) ORR % (95% PI) 46,9 (42,9; 38,7 (34,8; 59,3 (51,6; 43,2 (35,8; 51,0) 42,8) 66,7) 50,9) p reikšmė 0,0038 0,0025 PFS Rizikos santykis 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) (95% PI) p reikšmė 0,0479 0,0167

PI = pasikliautinas intervalas, FOLFIRI = irinotekanas ir infuzuojamas 5- FU/FR, ORR = objektyvus atsako dažnis (pacientai su visišku atsaku arba daliniu atsaku), PFS = išgyvenimas be progresavimo

Irinotekaną derinant su kapecitabinu Randomizuoto, kontroliuojamo III fazės tyrimo (CAIRO) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabino (pradine 1000 mg/m2 doze, vartota 2 savaites kas 3 savaites) ir irinotekano deriniu. 820 pacientų buvo randomizuoti į dvi grupes, kurių viena buvo gydoma vienu preparatu po kito (n=410), o kitai buvo taikomas kombinuotas gydymas (n=410). Gydžius vienu preparatu po kito taikyta tokia schema: pirmos eilės gydymas kapecitabinu (1250 mg2 dozė vartota du kartus per parą 14 parų), antros eilės gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo parą) ir trečios eilės gydymas kapecitabino (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 parų) ir oksaliplatinos (130 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo parą) deriniu. Kombinuotas gydymo schema taikyta tokia: pirmos eilės gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 parų) kartu su irinotekanu (250 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo parą) ir antros eilės gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 parų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo parą). Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Gydant vien kapecitabinu kaip pirmos eilės vaistu, numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95% PI 5,1-6,2 mėnesio), taikant gydymą kapecitabinu ir irinotekanu - 7,8 mėnesio (95% PI 7,0-8,3 mėnesio; p=0,0002). Preliminari daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo II fazės tyrimo (A10 KRK 0604) duomenų analizė paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabinu (pradinė 800 mg/m2 dozė vartota 2 savaites kas 3 savaites) deriniu su irinotekanu ir bevacizumabu. 115 pacientų buvo randomizuoti į grupę, gydomą kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu: kapecitabinas (800 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 parų pertrauka), irinotekanas (200 mg/m2 dozė infuzuota per 30 minučių 1-mą ciklo parą kas 3 savaites) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo parą kas 3 savaites); 118 pacientų buvo randomizuoti į grupę, gydomą kapecitabinu ir oksaliplatinos bei bevacizumabo deriniu: kapecitabinas (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 parų pertrauka), oksaliplatina (130 mg/m2 dozė infuzuota per 2 valandas 1- mą ciklo parą kas 3 savaites), ir bevacizumabas (7,5 mg/kg dozė infuzuota per 30-90 minučių 1-mą ciklo parą kas 3 savaites). Numatytų gydyti pacientų išgyvenimas iki ligos progresavimo 6-tą mėnesį buvo 80% (kapecitabinas derinamas su irinotekanu + bevacizumabu), palyginti su 74% (kapecitabinas derinamas su oksaliplatina + bevacizumabu). Bendras atsako (visiško ir dalinio kartu sudėjus) dažnis buvo 45% (kapecitabinas derinamas su oksaliplatina + bevacizumabu) ir 47% (kapecitabinas derinamas su irinotekanu + bevacizumabu).

Antros eilės monoterapija metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinomos gydymui II ir III fazės klinikinių tyrimų metu gydyta daugiau kaip 980 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5FU buvo neveiksmingas. Irinotekano veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą.

III FAZĖS TYRIMAS Irinotekanas palyginti su Irinotekanas palyginti su simptominiu gydymu 5FU Irinotekan Simptomin Irinotekan as is p as 5FU p gydymas reikšmė reikšmė n = 183 n = 90 n = 127 n = 12 9 Išgyvenamuma NA NA 33,5* 26,7 p = 0,03 s be ligos progresavimo požymių po 6 mėnesių (%) Išgyvenamuma 36,2* 13,8 p = 0,00 44,8* 32,4 p = 0,03 s po 12 01 51 mėnesių (%) Vidutinis 9,2* 6,5 p = 0,00 10,8* 8,5 p = 0,03 išgyvenamuma 01 51 s (mėn.)

NA: duomenų nėra * Skirtumas statistiškai reikšmingas

II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaitės, be ligos požymių po 6 mėnesių gydymo buvo 30%, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 9 mėnesiai. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo 18 savaičių.

Tai pat atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams kas savaitę 4 savaites iš eilės į veną per 90 minučių buvo infuzuojama 125 mg/m2 kūno paviršiaus dozė, o vėliau daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu vidutiniškai liga pradėjo progresuoti po 17 savaičių, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 10 mėnesių. Panašaus pobūdžio preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo infuzuota kas savaitę metu; pradinė dozė buvo 125 mg/m2 kūno paviršiaus. Vidutiniškai 11 parą prasidėjo tuštinimasis skystomis išmatomis.

Irinotekaną derinant su cetuksimabu po nepavykusio irinotekanu vykdyto citotoksinio gydymo Dviejų klinikinių tyrimų metu buvo vertinamas cetuksimabo ir irinotekano derinio veiksmingumas. Tyrimų metu kompleksinis gydymas buvo taikytas 356 ligoniams, sergantiems metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu su EAFR ekspresija, kuriems neseniai taikytas gydymas citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, buvo neveiksmingas ir kurių funkcinė būklė pagal Karnofsky buvo mažiausiai 60 balų, tačiau daugumos jis buvo ( 80. Tyrimas EMR 62 202-007 buvo atsitiktinių imčių. Jo metu buvo lyginamas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su gydymu vien cetuksimabu (111 pacientų). Tyrimas IMCL CP02-9923 buvo vienos grupės, atviras. Jo metu buvo tiriamas kompleksinio gydymo veiksmingumas 138 pacientams. Šių tyrimų duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimas N OAD LKD ILN (mėn.) BI (mėn.) EMR 62 202-007 EMR 62 202-007

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2010-03-05