Irinotecan Ebewe

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

1 ml koncentrato yra 20 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato, atitinkančio 17,33 mg irinotekano.

Viename 2 ml buteliuke yra 40 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato. Viename 5 ml buteliuke yra 100 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato. Viename 7,5 ml buteliuke yra 150 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato. Viename 15 ml buteliuke yra 300 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato. Viename 25 ml buteliuke yra 500 mg irinotekano hidrochlorido trihidrato.

Pagalbinės medžiagos: sudėtyje yra sorbitolio E 420 (45 mg/ml) ir natrio (šio vaisto dozėje yra mažiau nei 1 mmol (23 mg) natrio, t. y., jis beveik neturi reikšmės).

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ forma

Koncentratas infuziniam tirpalui

Koncentratas yra skaidrus, bespalvis arba šiek tiek gelsvas tirpalas (pH 3,0 – 3,8).

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymas: - kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija, progresavusio vėžio gydymui; - monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas.

Metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio, kuris ekspresuoja epidermio augimo faktoriaus receptorius (EAFR), su nemutavusiu ("laukinio tipo") KRAS genu, gydymas kartu su cetuksimabu pacientams, kuriems anksčiau nebuvo gydytas metastazavęs vėžys arba gydymas citotoksiniais preparatais, įskaitant irinotekaną, buvo neveiksmingas (žr. 5.1 skyrių).

Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės arba tiesiosios žarnos karcinomos gydymas kartu su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu.

Pirmaeilis metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinomos gydymas kartu su kapecitabinu ir su bevacizumabu arba be jo.

4.2 Dozavimas ir vartojimo metodas

Preparatu gydomi tik suaugę žmonės. Atskiestas Irinotecan Ebewe koncentratas infuziniam tirpalui infuzuojamas į periferinę arba centrinę veną.

Rekomenduojamas dozavimas Anksčiau gydytų pacientų monoterapija Rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m² kūno paviršiaus. Ji infuzuojama per 30 ( 90 min. į veną kas tris savaites (žr. šio skyrius poskyrį "Vartojimo metodas" ir 4.4 bei 6.6 skyrius).

Kompleksinė anksčiau negydytų pacientų terapija Gydymo irinotekanu kartu su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) saugumas bei veiksmingumas nustatinėtas gydant tokiu būdu (žr. 5.1 skyrių): kas 2 savaitės infuzuota irinotekano, 5FU ir FR. Rekomenduojama irinotekano dozė – 180 mg/m² kūno paviršiaus. Ji kas 2 savaitės infuzuojama į veną per 30 ( 90 min., po to į veną infuzuojama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą cetuksimabą, reikia peržiūrėti cetuksimabo charakteristikų santrauką.

Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kokia buvo gydyta paskutiniųjų ankstesnio gydymo preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, ciklų metu. Anksčiau negu praėjus valandai po cetuksimabo infuzijos pabaigos, irinotekano leisti negalima.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą bevacizumabą, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Kaip dozuoti ir kokiu būdu leisti kartu vartojamą kapecitabiną, skaitykite 5.1 skyrių ir peržiūrėkite atitinkamus kapecitabino charakteristikų santraukos skyrius.

Dozavimo keitimas

Irinotekano galima infuzuoti tik tada, kai visi nepageidaujamo poveikio simptomai susilpnėja iki nulinio arba 1-ojo laipsnio pagal NVI BTK (Nacionalinio vėžio instituto bendrus toksiškumo kriterijus) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas.

Prieš kitą infuziją reikia mažinti irinotekano ir 5FU (jeigu juo gydoma) dozę, atsižvelgiant į blogiausią nepageidaujamų reiškinių, atsiradusių ankstesnės infuzijos metu, laipsnį. Infuziją reikia atidėti 1 - 2 savaitėms, kad išnyktų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai.

Irinotekano ir (arba) 5FU (jeigu juo gydoma) dozę reikia mažinti 15 - 20(, jeigu atsiranda šių nepageidaujamų reiškinių: - toksinis poveikis kraujodarai (4 laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3 ( 4 laipsnio neutropenija ir 2 ( 4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio); - toksinis poveikis ne kraujui (3 ( 4 laipsnio).

Su irinotekanu derinamo cetuksimabo dozę reikia keisti taip, kaip rekomenduojama pastarojo preparato charakteristikų santraukoje.

Kaip keisti kartu su irinotekanu/5FU/FR vartojamo bevacizumabo dozę, reikia peržiūrėti bevacizumabo charakteristikų santrauką.

Irinotekaną vartojant kartu su kapecitabinu, rekomenduojama vyresniems kaip 65 metų pacientams mažinti kapecitabino dozę 800 mg/m² du kartus per parą pagal kapecitabino charakteristikų santrauką. Taip pat vadovaukitės dozių keitimo rėžimu, išdėstytu kapecitabino charakteristikų santraukoje.

Gydymo trukmė

Irinotekanu gydoma tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba atsiranda nepriimtinas toksinis poveikis.

Specialių grupių ligoniai

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi Monoterapija. Pacientams, kurių funkcinė būklė pagal PSO yra ( 2, pradinę irinotekano dozę turi lemti bilirubino kiekis kraujyje (ne daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą). Pacientų, kuriems yra hiperbilirubinemija ir kurių protrombino laikas didesnis nei 50%, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis (žr. 5.2 skyrių), vadinasi, jiems yra didesnė toksinio poveikio kraujodarai rizika. Tokiems ligoniams reikia kas savaitę nustatinėti visų kraujo ląstelių kiekį.

- Pacientams, kurių bilirubino kiekis mažiau negu 1,5 karto didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano dozė yra 350 mg/m2 kūno paviršiaus. - Pacientams, kurių bilirubino kiekis yra 1,5 ( 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, rekomenduojama irinotekano dozė yra 200 mg/m2 kūno paviršiaus. - Pacientų, kurių bilirubino kiekis yra daugiau negu 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu ir kartu kitais preparatais, duomenų nėra.

Ligoniai, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, irinotekanu gydyti nerekomenduojama, kadangi preparato poveikis tokiems ligoniams netirtas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius).

Senyvi žmonės Specifinių farmakokinetikos tyrimų pagyvenusių žmonių organizme neatlikta. Kadangi tokių pacientų kepenų funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl jiems šio vaistinio preparato dozę reikia nustatyti atsargiai, o gydymo metu atidžiau juos prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių).

Vaikai Vaikų irinotekanu gydyti negalima.

Vartojimo metodas

Irinotekanas yra citotoksinis preparatas. Informacija apie jo skiedimą, specialias atsargumo priemones, kurios būtinos tvarkant atliekas ar kitaip dirbant su medikamentu, pateikta 6.6 skyriuje.

Irinotekano negalima nei į veną švirkšti iš karto, nei į ją infuzuoti greičiau negu per 30 min. arba ilgiau negu 90 min.

Gydymo trukmė

Irinotekanu reikia gydyti tol, kol prasideda objektyvus ligos progresavimas arba pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis.

4.3 Kontraindikacijos

- Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija (žr. 4.4 skyrių). - Anksčiau buvusi sunki padidėjusio jautrumo reakcija irinotekanui arba bet kuriai pagalbinei Irinotecan Ebewe medžiagai. - Nėštumas ir žindymo laikotarpis (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). - Daugiau kaip 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą bilirubino kiekis (žr. 4.4 skyrių). - Sunkus kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas. - Funkcinė būklė pagal PSO > 2. - Vartojimas kartu su paprastųjų jonažolių preparatais (žr. 4.5 skyrių). - Papildomos cetuksimabo ir bevacizumabo kontraindikacijos, nurodytos šių vaistinių preparatų charakteristikų santraukose.

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Irinotekano galima infuzuoti tik specializuotose, citotoksinę chemoterapiją taikančiuose, skyriuose, prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui.

Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnį, žemiau nurodytais atvejais irinotekanu galima gydyti tik nustačius, kad laukiama gydymo nauda bus didesnė už galimą riziką.

- Pacientus, turinčius rizikos veiksnių, ypač tuos, kurių funkcinė klasė pagal PSO yra 2. - Tais retais atvejais, kai manoma, kad pacientas nevykdys nepageidaujamų reiškinių valdymo nurodymų (prasidėjus vėlyvajam viduriavimui, nedelsiant pradėti ir ilgai vartoti preparatų nuo viduriavimo bei vartoti daug skysčių). Tokiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje.

Gydant vien irinotekanu, jo paprastai infuzuojama kas trys savaitės. Vis dėlto pacientams, kuriems būtinas atidesnis stebėjimas arba kuriems yra didelė sunkios neutropenijos pasireiškimo rizika, šio vaistinio preparato gali būti tikslinga infuzuoti kas savaitę (žr. 5.1 skyrių).

Vėlyvasis viduriavimas Pacientą būtina informuoti apie vėlyvojo, t. y. prasidedančio praėjus daugiau kaip 24 val. po irinotekano infuzijos, bet kuriuo metu iki kito gydymo ciklo, viduriavimo galimybę. Taikant monoterapiją, pirmasis tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai penktą parą po irinotekano infuzijos. Apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi nedelsdamas informuoti gydytoją ir tuoj pat pradėti jo skirtą gydymą.

Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kurių pilvo ar mažojo dubens sritis anksčiau buvo švitinta radioaktyviaisiais spinduliais, kuriems prieš pradedant gydyti buvo hiperleukocitozė arba kurių funkcinė klasė pagal PSO yra ≥ 2, bei moterims. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypač tiems pacientams, kuriems yra ir neutropenija.

Pirmą kartą pasituštinęs skystomis išmatomis pacientas turi nedelsdamas pradėti gerti daug skysčių, kuriuose yra elektrolitų, ir tinkamą gydymą nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus išrašyta tame skyriuje, kuriame buvo infuzuota irinotekano. Jų pacientas turi įsigyti išvykdamas iš ligoninės, kad viduriavimą galėtų slopinti iškart, kai tik jis prasideda. Be to, apie prasidėjusį viduriavimą pacientas turi informuoti savo arba skyriaus, kuriame irinotekano buvo infuzuota, gydytoją.

Šiuo metu rekomenduojama viduriavimą slopinti didelėmis loperamido dozėmis (pradžioje gerti 4 mg, vėliau ( po 2 mg kas 2 val.). Toks gydymas, jo nekeičiant, tęsiamas dar 12 val. po paskutinio pasituštinimo skystomis išmatomis. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų.

Jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai reikia kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus veikimo spektro antibiotikų.

Stabdant viduriavimą, be gydymo antibiotikais, pacientą rekomenduojama hospitalizuoti, jeigu: - viduriavimas susijęs su karščiavimu; - viduriavimas sunkus (būtina į veną leisti skysčių); - pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val.

Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas.

Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti irinotekano dozę (žr. 4.2 skyrių).

Kraujas

Gydant irinotekanu, rekomenduojama kas savaitę matuoti kraujo ląstelių kiekį. Pacientą būtina informuoti apie neutropenijos galimybę ir karščiavimo reikšmę. Pasireiškus febrilinei neutropenijai (temperatūra > 38°C ir neutrofilų ≤ 1 000 ląstelių/mm³), pacientą reikia nedelsiant guldyti į ligoninę ir gydyti į veną injekuojamais plataus veikimo spektro antibiotikais.

Pacientams, kuriems atsirado sunkių kraujodaros sutrikimų, tolesnių gydymo ciklų metu dozę rekomenduojama mažinti (žr. 4.2 skyrių).

Ligoniams, kuriems pasireiškė sunkus viduriavimas, yra didesnė infekcijos ir toksinio poveikio kraujodarai rizika. Pacientams, kuriems prasidėjo sunkus viduriavimas, reikia matuoti visų kraujo ląstelių kiekį.

Kepenų funkcijos sutrikimas Prieš pradedant gydyti irinotekanu ir prieš kiekvieną jo infuziją reikia ištirti kepenų funkciją.

Pacientams, kurių bilirubino kiekis tampa 1,5 ( 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, organizme irinotekano klirensas yra mažesnis, todėl didėja toksinio poveikio kraujodarai rizika (žr. 5.2 skyrių). Tokiems ligoniams reikia kas savaitė matuoti visų kraujo ląstelių kiekį. Pacientų, kurių bilirubino kiekis daugiau nei 3 kartus didesnis už viršutinę normos ribą, irinotekanu gydyti negalima (žr. 4.3 skyrių).

Pykinimas ir vėmimas Prieš kiekvieną irinotekano infuziją rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Pykinimas ir vėmimas pasitaiko dažnai. Jei vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą reikia nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti.

Ūminis cholinerginis sindromas Jei atsiranda ūminis cholinerginis sindromas (ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., prakaitavimas, pilvo diegliai, ašarojimas, miozė, seilėtekis), reikia po oda švirkšti atropino sulfato (250 mikrogramų), išskyrus tuos atvejus, kai jo vartoti draudžiama dėl klinikinės būklės (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kurie serga bronchine astma, reikia gydyti atsargiai. Jei pasireiškia ūminis ar sunkus cholinerginis sindromas, tolesnių irinotekano dozių infuzijos metu rekomenduojamas profilaktinis gydymas atropino sulfatu.

Kvėpavimo sutrikimai Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių medikamentų vartojimas, radioterapija ir augimo faktorių vartojimas.

Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų.

Senyvi žmonės Kadangi pagyvenusių pacientų organų, ypač kepenų, funkcija dažniau būna susilpnėjusi, todėl juos irinotekanu reikia gydyti atsargiai (žr. 4.2 skyrių).

Žarnų obstrukcija Tokių ligonių irinotekanu gydyti negalima tol, kol žarnų obstrukcija neišnyks (žr. 4.3 skyrių).

Inkstų funkcijos sutrikimas Irinotekano poveikis tokiems pacientams netirtas (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius).

Pacientai, kurių uridino difosfato gliukuronoziltranferazės (UGT1A1) aktyvumas sumažėjęs Vienas būdų inaktyvuoti aktyvų irinotekano metabolitą SN-38 – tai neaktyvaus SN-38-gliukuronido (SN-38G) glukuronidacija, kuri vykdoma fermento uridino difosfato gliukuronoziltranferazės 1A1 (UGT1A1) UGT1A1 mažesniu aktyvumu pasižymi pacientų, kuriems būdingas UGT1A1-28 polimorfizmas arba įgimtas UGT1A1 nepakankamumas (Crigler-Naijar‘o sindromo 1 tipas ir 2 tipas), organizme. Metaanalizės duomenimis asmenims, kurie yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28 alelį, yra padidėjęs III ar IV laipsnio kraujo sistemos toksiškumo pavojus, vartojant vidutines arba dideles vaisto dozes (>150 mg/m²). Ryšys tarp UGT1A1 genotipo ir irinotekano sukelto viduriavimo pasireiškimo negali būti atmestas. Vartojant irinotekaną 20 mg/ml pacientams, kuriems būdingas homozigotiškumas UGT1A1-28 polimorfizmo atžvilgiu,, reikia pritaikyti pradinę dozę. Vis dėlto remiantis ryšiu tarp genotipo ir toksiškumo kraujo sistemai, pacientai, kurie yra homozigotiniai pagal UGT1A1-28, turi būti intensyviai stebimi, kad jiems nepasireikštų kraujo sistemos toksiškumo. Jeigu ankstesnio gydymo metu pasireiškė nepriimtinas kraujo sistemos toksiškumas, šiems pacientams gali būti pritaikoma sumažinta dozė. Tikslūs dozės sumažinimo parametrai pacientų populiacijoje nėra žinomi ir tolesnių dozių modifikacijos gali būti apsvarstomos pagal individualią kiekvieno paciento tolerenciją.

Kitokios būklės Šio vaisto negalima skirti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas. Vienkartinėje preparato dozėje yra mažiau nei 1 mmol natrio (23 mg), t.y., natrio jame beveik nėra.

Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, nedažnais atvejais pasireiškė inkstų nepakankamumas, hipotenzija ar sepsis.

Gydymo metu ir mažiausiai tris mėnesius po jo būtinos kontracepcijos priemonės (žr. 4.6 skyrių).

Irinotekano vartojant kartu su stipriais citochromo P450 3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu) arba induktoriais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, paprastųjų jonažolių preparatais), gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.5 skyrių).

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Irinotekano sąveikos su nervo ir raumens sinapsių blokatoriais galimybės atmesti negalima. Kadangi irinotekanas slopina acetilcholinesterazės aktyvumą, todėl vaistiniai preparatai, pasižymintys anticholinesteraziniu aktyvumu, gali ilginti suksametonio sukeliamą nervo ir raumens sinapsių blokuojamąjį poveikį ir naikinti nedepoliarizuojančio poveikio miorelaksantų sukeltą nervo ir raumens sinapsių blokadą.

Keli tyrimai parodė, kad kartu vartojami CYP 3A indukuojantys prieštraukuliniai preparatai (pvz., karbamazepinas, fenobarbitalis ar fenitoinas) mažina irinotekano, SN-38 ir SN-38 gliukuronido ekspoziciją ir silpnina farmakodinaminį poveikį. Minėtų prieštraukulinių preparatų poveikį rodė SN-38 ir SN-38 gliukuronido AUC sumažėjimas 50( arba daugiau. Be citochromo P450 3A fermentų indukcijos, irinotekano ir jo metabolitų ekspozicija gali mažėti ir dėl gliukuroninimo bei išsiskyrimo su tulžimi padidėjimo.

Tyrimų rezultatai rodo, kad gydant irinotekanu ir kartu ketokonazolu, 87( sumažėja aminopentano rūgšties darinio (angl. APC) plotas po koncentracijos kraujyje priklausomai nuo laiko kreive ir 109( padidėja SN-38 AUC, palyginti su gydymu vien irinotekanu. Pacientus, irinotekano vartojančius kartu su vaistiniais preparatais, slopinančiais (pvz., ketokonazolu) arba indukuojančiais (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar fenitoinu) medikamentų metabolizmą, veikiant citochromo P450 3A4 fermentams, reikia gydyti atsargiai. Irinotekano vartojant kartu su šio metabolizmo būdo inhibitoriais arba induktoriais, gali kisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.4 skyrių).

Vieno mažo (n ( 5) farmakokinetikos tyrimo metu pacientų, 350 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozę vartojusių kartu su 900 mg paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) doze, kraujo plazmoje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija sumažėjo 42(, todėl paprastųjų jonažolių kartu su irinotekanu vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių).

5-fluorouracilo ir folino rūgšties derinys kartu vartojamo irinotekano farmakokinetikos nekeitė.

Kad kartu vartojamas cetuksimabas darytų įtaką irinotekano saugumui ir atvirkščiai, duomenų nėra.

Vieno tyrimo metu pacientų, gydomų irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu arba be jo, kraujyje irinotekano koncentracija buvo panaši. Kiekvienoje tiriamųjų grupėje aktyvaus irinotekano metabolito SN-38 koncentracija buvo matuota maždaug 30 pacientų kraujyje. Irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu gydomų pacientų kraujyje ji buvo vidutiniškai 33( didesnė, negu gydomų irinotekanu ir 5FU/FR deriniu. Kadangi koncentracija atskirų pacientų kraujyje labai skyrėsi ir mėginių kiekis buvo mažas, neaišku, ar stebėtą SN-38 koncentracijos padidėjimą sukėlė bevacizumabas. Šio tyrimo metu šiek tiek dažniau pasireiškė viduriavimas ir leukopenija. Pacientams, gydomiems irinotekanu, 5FU/FR ir kartu bevacizumabu, dažniau reikėjo mažinti irinotekano dozę.

Irinotekanu kartu su bevacizumabu gydomiems ligoniams, kuriems pasireiškia sunkus viduriavimas, leukopenija ar neutropenija, irinotekano dozę reikia mažinti taip, kaip nurodyta 4.2 skyriuje "Dozavimas ir vartojimo metodas".

4.6 Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Nėštumas Klinikinių duomenų apie irinotekano vartojimą nėštumo metu nėra. Nustatyta, kad žiurkėms ir triušiams irinotekanas sukelia embriotoksinį, fetotoksinį ir teratogeninį poveikį. Nėščioms moterims irinotekano vartoti draudžiama (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius).

Vaisingo amžiaus moterys Irinotekanu gydomoms vaisingo amžiaus moterims reikia patarti saugotis nuo pastojimo, o pastojus nedelsiant apie tai informuoti gydytoją. Gydymo metu ir mažiausiai 3 mėn. po jo vaisingo amžiaus moterims ir vyrams būtina naudotis kontracepcijos priemonėmis.

Žindymo laikotarpis Žindymo laikotarpiu pavartoto 14C irinotekano į žiurkių pieną pateko. Ar medikamento išsiskiria į moters pieną, nežinoma. Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomam kūdikiui gydymo irinotekanu metu kūdikį krūtimi maitinti draudžiama (žr. 4.3 skyrių).

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Pacientą būtina perspėti, kad per pirmąsias 24 val. po irinotekano infuzijos gali svaigti galva ir sutrikti regėjimas, ir patarti nevairuoti ir nevaldyti mechanizmų, jeigu tokių simptomų atsiranda.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Nepageidaujamas irinotekano poveikis nurodytas žemiau. Kad kartu vartojami irinotekanas ir cetuksimabas darytų poveikį vienas kito saugumui, įrodymų nėra. Gydymo irinotekano ir cetuksimabo deriniu metu pasireiškęs papildomas nepageidaujamas poveikis buvo būdingas cetuksimabui (pvz., 88( pacientų pasireiškė spuogus primenantis išbėrimas). Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir kapecitabino deriniu metu galima rasti charakteristikų santraukoje.

Informacijos apie nepageidaujamas reakcijas gydymo irinotekano ir bevacizumabo deriniu metu galima rasti bevacizumabo charakteristikų santraukoje.

Nepageidaujamos reakcijos į vaistą, pasireiškusios pacientams, gydytiems kapecitabinu su irinotekanu bei papildomos toms, kurios pasireiškė kapecitabino monoterapijos metu arba didesniu dažniu negu gydant vien kapecitabinu yra šios: labai dažnos (visų laipsnių nepageidaujamos vaistų reakcijos) – trombozė/embolizmas; dažnos (visų laipsnių nepageidaujamos vaistų reakcijos) ( padidėjusio jautrumo reakcijos, širdies išemija/miokardo infarktas; dažnos (3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos) - febrilinė neutropenija. Norėdami sužinoti išsamesnę informaciją apie kapecitabino nepageidaujamas reakcijas, perskaitykite kapecitabino charakteristikų santrauką. 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos, pasireiškusios pacientams, gydytiems kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu bei papildomos toms, kurios pasireiškė kapecitabino monoterapijos metu arba didesniu dažniu negu gydant vien kapecitabinu yra šios: dažnos, 3 ir 4 laipsnio nepageidaujamos vaistų reakcijos - neutropenija, trombozė/embolizmas, hipertenzija ir širdies išemija/miokardo infarktas. Norėdami sužinoti išsamesnę informaciją apie kapecitabino ir bevacizumabo nepageidaujamas reakcijas, perskaitykite kapecitabino ir bevacizumabo preparatų charakteristikos santrauką.

Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, kurios manoma yra arba gali būti susijusios su irinotekano poveikiu, buvo pastebėtos 765 pacientams, gydomiems vien rekomenduojama šio preparato doze, t. y. 350 mg/m2 kūno paviršiaus, bei 145 pacientams, kas dvi savaitės vartojusiems rekomenduojamą jo dozę, t. y. 180 mg/m2 kūno paviršiaus, kartu su 5FU/FR.

Dažniausi nepageidaujami poveikiai yra šie: vėlyvasis viduriavimas, neutropenija, anemija, trombocitopenija, alopecija ir karščiavimas (kai nėra infekcijos). Toksiškumas, dėl kurio reikia riboti dozę, ir sunkūs nepageidaujami poveikiai, kuriems reikalinga skubi medicininė pagalba, yra šie: ankstyvasis ir vėlyvasis viduriavimas, kuris gali būti sunkus arba neišgydomas, neutropenija, pykinimas ir (arba) vėmimas ir kvėpavimo sunkumai.

Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (( 1/10), dažni (nuo ( 1/100 iki ( 1/10), nedažni (nuo ( 1/1 000 iki ( 1/100), reti (nuo ( 1/10 000 iki ( 1/1 000), labai reti (( 1/10 000).

Infekcijos ir infestacijos

Nedažni. Pacientams, kuriems pasireiškė sepsis, buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ir širdies bei kraujagyslių nepakankamumo atvejų.

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Dozę ribojantis toksinis poveikis yra neutropenija. Ji būdavo laikina ir nesikaupianti tiek monoterapijos metu, tiek gydant keliais preparatais, vidutinis laikas iki didžiausio neutrofilų kiekio sumažėjimo ( 8 paros.

Monoterapijos metu Labai dažni. 78,7% pacientų, atsirado neutropenija, 22,6% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3). Vertintų gydymo ciklų metu 18% pacientų neutrofilų buvo mažiau nei 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 7,6% atvejų, kai neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 22 paras. Maždaug 58,7% pacientų atsirado anemija (8% jų hemoglobino buvo < 80 g/l, 0,9% ( < 65 g/l). Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 10,3% pacientų (2,5% gydymo ciklų metu).

Dažni. 6,2% pacientų (1,7% gydymo ciklų metu) pasireiškė karščiavimas ir kartu sunki neutropenija. Apie 5,3% pacientų (1,1% gydymo ciklų metu) infekcijos epizodai buvo susiję su sunkia neutropenija, 2 pacientai dėl jos mirė. Trombocitopenija (( 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 7,4% pacientų (1,8% gydymo ciklų metu), įskaitant 0,9% pacientų (0,2% gydymo ciklų metu), kuriems trombocitų buvo ( 50 000 ląstelių/mm3. Beveik visiems pacientams minėti pokyčiai per 22 paras išnyko.

Kompleksinės terapijos metu Labai dažni. 82,5% pacientų atsirado neutropenija, 9,8% jų ji buvo sunki (neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3). Vertintų gydymo ciklų metu 67,3% pacientų neutrofilų kiekis buvo mažesnis nei 1 000 ląstelių/mm3, 2,7% jų neutrofilų buvo < 500 ląstelių/mm3. Neutrofilų kiekis paprastai sunormalėjo per 7 - 8 paras. 97,2% pacientų atsirado anemija (2,1% jų hemoglobino buvo < 80 g/l). 32,6% pacientų (21,8% gydymo ciklų metu) nustatyta trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3). Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm3) atvejų nebuvo.

Dažni. 3,4% pacientų (0,9% gydymo ciklų metu) atsirado karščiavimas, susijęs su sunkia neutropenija.

Infekcijos epizodų pasitaikė maždaug 2% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu), kurie maždaug 2,1% pacientų (0,5% gydymo ciklų metu) buvo susiję su sunkia neutropenija, vienas pacientas nuo to mirė.

Labai reti. Vienam pacientui pasireiškė periferinė trombocitopenija, susijusi su antitrombocitinių antikūnių atsiradimu.

Imuninės sistemos sutrikimai

Nedažni. Silpnos alerginės reakcijos. Reti. Anafilaksinės arba anafilaktoidinės reakcijos.

Nervų sistemos sutrikimai

Labai reti. Laikinas kalbos sutrikimas, susijęs su irinotekano infuzija.

Širdies sutrikimai

Reti. Hipertenzija, atsiradusi infuzijos metu arba po jos.

Kvėpavimo sistemos krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai

Nedažni. Intersticinė plaučių liga, kuri reiškėsi plaučių infiltratais. Buvo ankstyvojo poveikio, pvz., dusulio, atvejų (žr. 4.4 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai

Vėlyvasis viduriavimas

Viduriavimas, prasidedantis praėjus daugiau negu 24 valandoms po infuzijos, yra toksinis poveikis, dėl kurio reikia riboti irinotekano dozę.

Monoterapijos metu Labai dažni. 20% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 14% pacientų. Vidutinis laikotarpis po irinotekano infuzijos iki pirmojo tuštinimosi skystomis išmatomis buvo 5 paros. Kompleksinės terapijos metu Labai dažni. 13,1% pacientų, kurie laikėsi viduriavimo valdymo rekomendacijų, pasireiškė sunkus viduriavimas. Vertintų gydymo ciklų metu sunkus viduriavimas prasidėjo 3,9% pacientų.

Nedažni. Pseudomembraninis kolitas, vienas atvejis patvirtintas bakteriologiniu tyrimu (nustatyta Clostridium difficile).

Pykinimas ir vėmimas

Monoterapijos metu Labai dažni. Pykinimas ir vėmimas. Jie buvo sunkūs maždaug 10% pacientų, gydytų vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Kompleksinės terapijos metu Dažni. Sunkus pykinimas ir vėmimas. Jie pasireiškė rečiau negu monoterapijos metu (atitinkamai 2,1% ir 2,8% pacientų).

Dehidracija

Dažni. Dehidracijos epizodai, susiję su viduriavimu ir (arba) vėmimu.

Nedažni. Dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo skysčių netekusiems pacientams buvo inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumo atvejų.

Kiti virškinimo trakto reiškiniai

Dažni. Nuo irinotekano ir (arba) loperamido priklausomas vidurių užkietėjimas: ( monoterapijos metu – mažiau nei 10% pacientų; ( kompleksinės terapijos metu – 3,4% pacientų.

Nedažni. Žarnų obstrukcija, žarnų nepraeinamumas ar virškinimo trakto hemoragija. Reti. Kolitas, įskaitant tiflitą, išeminis arba opinis kolitas, žarnų perforacija. Buvo simptominio ir besimptomio pankreatito atvejų, susijusių su gydymu irinotekanu. Kitoks silpnas poveikis – tai anoreksija, pilvo skausmas ir mukozitas.

Odos ir poodinio audinio sutrikimai

Labai dažni. Laikina alopecija. Nedažni. Lengvos odos reakcijos.

Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai

Labai dažni. 12% pacientų monoterapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija.

Dažni. Ūmus cholinerginis sindromas. Sunkus trumpalaikis ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9% pacientų monoterapijos metu ir 1,4% pacientų kompleksinės terapijos metu. Svarbiausi simptomai, atsirandantys per pirmąsias 24 valandas po irinotekano infuzijos, yra ankstyvasis viduriavimas ir kiti įvairūs simptomai, tokie kaip pilvo skausmas, konjunktyvitas, rinitas, hipotenzija, kraujagyslių išsiplėtimas, prakaitavimas, šalčio krėtimas, negalavimas, galvos svaigimas, regos sutrikimas, miozė, ašarojimas ir seilėtekio padidėjimas. Jie išnyksta pavartojus atropino (žr. 4.4 skyrių).

Mažiau nei 10% pacientų monoterapijos metu ir 6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu atsirado sunki astenija. Priežastinis ryšys su irinotekanu gerai neištirtas.

6,2% pacientų kompleksinės terapijos metu pasitaikė karščiavimas, nesusijęs su infekcija ir sunkia neutropenija.

Nedažni. Silpna infuzijos vietos reakcija.

Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai

Reti. Ankstyvasis poveikis, pvz., raumenų susitraukimas arba mėšlungis ir parestezija.

Tyrimai

Labai dažni. Kompleksinės terapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume trumpam padidėjo (padidėjimas buvo 1-ojo arba 2-ojo laipsnio) alanino transaminazės (ALT arba SGPT), aspartato transaminazės (AST arba SGOT), šarminės fosfatazės ar bilirubino kiekis, atitinkamai 15%, 11%, 11% ir 10% pacientų..

Dažni. Monoterapijos metu pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių kepenų metastazių, kraujo serume laikinai šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo transaminazių, šarminės fosfatazės arba bilirubino kiekis, atitinkamai 9,2%, 8,1% ir 1,8% pacientų. 7,3% pacientų trumpam šiek tiek ar vidutiniškai padidėjo kreatinino koncentracija kraujo serume. Kompleksinės terapijos metu 1% pacientų pasireiškė 3-ojo laipsnio bilirubino serume padidėjimas. 4-ojo laipsnio padidėjimo atvejų nebuvo

Reti. Hipokalemija ir hiponatremija, dažniausiai dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo.

Labai reti. Amilazės ir (arba) lipazės kiekio padidėjimas.

4.9 Perdozavimas

Yra pranešimų apie perdozavimą, kai buvo vartojamos maždaug du kartus didesnės nei rekomenduojamos gydomosios dozės, nuo kurių gali ištikti mirtis. Svarbiausios nepageidaujamos perdozavimo reakcijos buvo sunki neutropenija ir viduriavimas. Irinotekano priešnuodis nežinomas. Reikia taikyti palaikomąjį gydymą, kad dėl viduriavimo neatsirastų dehidracijos, ir gydyti infekcijos sukeltas komplikacijas.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( kiti antinavikiniai preparatai, ATC kodas – L01XX19.

Eksperimentų duomenys

Irinotekanas yra pusiau sintetinis kamptotecino darinys. Tai – priešnavikinis preparatas, veikiantis kaip specifinis DNR topoizomerazės I inhibitorius. Daugelyje audinių karboksilesterazė jį metabolizuoja į SN-38, kuris, kaip nustatyta, daug aktyviau negu irinotekanas veikia išgrynintą topoizomerazę I ir yra labiau citotoksiškas kelioms pelių ir žmogaus navikų ląstelių linijoms. Kai irinotekanas ar SN-38 nuslopina DNR topoizomerazės I aktyvumą, pažeidžiama viena DNR spiralės vija, dėl to blokuojama DNR replikacijos šakutė ir sukeliamas citotoksinis poveikis. Paaiškėjo, kad šis citotoksinis poveikis priklauso nuo laiko ir yra specifiškas S-fazei.

In vitro glikoproteinas P MDR reikšmingai irinotekano ir SN-38 neatpažįsta, o irinotekanas pasižymi citotoksiniu aktyvumu prieš ląstelių linijas, kurios atsparios doksorubicinui ir vinblastinui.

Be to, in vivo irinotekanui būdingas platus antinavikinis aktyvumas prieš pelių navikų modelius (P03 kasos latakų adenokarcinomą, MA16/C pienų liaukų adenokarcinomą, C38 ir C51 storosios žarnos adenokarcinomas) ir žmogaus ksenotransplantatus (Co-4 storosios žarnos adenokarcinomą, MX-1 krūties adenokarcinomą, ST-15 ir SC-16 skrandžio adenokarcinomas). Irinotekanas aktyviai veikia navikus, kuriems būdinga glikoproteino P MDR ekspresija (vinkristinui ir doksorubicinui atsparias P388 leukemijas).

Be priešnavikinio, kitas svarbiausias farmakologinis irinotekano poveikis yra acetilcholinesterazės aktyvumo slopinimas.

Klinikiniai duomenys

Kompleksinė terapija metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų (kolorektalinės) karcinomos gydymui Irinotekaną derinant su folino rūgštimi ir 5-fluouracilu

III fazės tyrime dalyvavo 385 pacientai, sergantys anksčiau negydytu metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaitės (žr. 4.2 skyrių) arba kas savaitė. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas 2 savaites, buvo gydomi taip: pirmą gydymo ciklo parą buvo lašinama 180 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos ( folino rūgštis (200 mg/m2 kūno paviršiaus per 2 valandas į veną), o po to ( 5-fluorouracilo (iš karto į veną švirkšta 400 mg/m2 kūno paviršiaus dozė, po to 600 mg/m2 kūno paviršiaus dozė lašinta į veną per 22 val.). Antrą gydymo ciklo parą folino rūgštis ir 5-fluorouracilas vartoti tokiomis pačiomis dozėmis ir tokiu pačiu metodu. Pacientai, kuriems irinotekano buvo infuzuojama kas savaitė, 6 savaites buvo gydomi taip: pradžioje į veną buvo lašinama 80 mg/m2 kūno paviršiaus irinotekano dozė, po jos ( folino rūgštis (500 mg/m2 kūno paviršiaus dozė per 2 valandas), o po to ( 5-fluorouracilas (2 300 mg/m2 kūno paviršiaus dozė per 24 valandas).

Tyrimo, kurio metu taikytas kompleksinis gydymas dviem aukščiau aprašytais būdais, irinotekano veiksmingumas vertintas 198 pacientams.

Kompleksinė terapija Preparatų vartota Preparatų vartota (n=198) kas savaitę kas 2 savaitės (n=50) (n=148) Irinotekanas + 5FU Irinotekanas + 5FU Irinotekanas + 5FU 5FU ir FR ir FR 5FU ir FR ir FR 5FU ir FR ir FR Atsako 40,8* 23,1* 51,2* 28,6* 37,5* 21,6* dažnis (%) p reikšmė p < 0,001 p < 0,045 p = 0,005 Laiko iki ligos 6,7 4,4 7,2 6,5 6,5 3,7 progresavim o vidurkis (mėnesiais) p reikšmė p < 0,001 NS p = 0,001 Vidutinė 9,3 8,8 8,9 6,7 9,3 9,5 atsako trukmė (mėnesiais) p reikšmė NS p=0,043 NS Vidutinė 8,6 6,2 8,3 6,7 8,5 5,6 atsako ir stabilizaci jos trukmė (mėnesiais) p reikšmė p < 0,001 NS p = 0,003 Laiko, per 5,3 3,8 5,4 5,0 5,1 3 kurį gydymas tampa neveiksming as, vidurkis (mėnesiais) p reikšmė p = 0,0014 NS p < 0,001 Vidutinis 16,8 14, 19,2 14,1 15,6 13 išgyvenamum as (mėnesiais) p reikšmė p = 0,0028 NS p = 0,041

5FU – 5-fluorouracilas FR – folino rūgštis NS – statistiškai nereikšminga * - pagal pacientų analizės protokolą

Vaistinių preparatų vartojant kas savaitę, sunkiai viduriavo 44,4% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, ir 25,6% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu. Sunki neutropenija (neutrofilų < 500 ląstelių/mm3) atsirado 5,8% pacientų, gydytų irinotekano, 5FU ir FR deriniu, bei 2,4% pacientų, gydytų vien 5FU ir FR deriniu.

Be to, pacientų, kurie vartojo irinotekano, 5FU ir FR derinio, funkcinė būklė ryškiai pablogėjo vėliau, negu pacientų, kurie vartojo FU ir FR derinio (p = 0,046).

Šio III fazės tyrimo metu gyvenimo kokybė vertinta pagal EORTC QLQ-C30 anketą (apklausos lapą). Tų pacientų, kuriems buvo infuzuota irinotekano, gyvenimo kokybė pablogėjo vėliau. Sveikatos būklė ir gyvenimo kokybė buvo, nors nedaug bei nereikšmingai, geresnė tų pacientų, kurie kartu su kitais preparatais vartojo irinotekano. Tai rodo, kad kompleksinės terapijos metu irinotekanas gali būti veiksmingas ir neveikti gyvenimo kokybės.

Irinotekaną derinat su bevacizumabu Bevacizumabo, vartojamo kartu su irinotekanu, 5FU ir FR pirmaeiliam metastazinės gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio gydymui, veiksmingumas buvo nustatinėjamas III fazės atsitiktinių imčių klinikinio tyrimo, atliktu dvigubai aklu būdu aktyvioje kontrolėje metu (tyrimas AVF2107g). Irinotekano gydymą, 5FU ir FR deriniu papildžius bevacizumabu, statistiškai reikšmingai pailgėjo bedrojo išgyvenamumo trukmė. Atsižvelgiant į bendrąjį išgyvenamumą, klinikinė nauda buvo pastebėta visų specifikuotų pogrupių pacientams, įskaitant pogrupius pagal amžių, lytį, funkcionalumą, pirminio naviko lokalizaciją, įtrauktų organų skaičių bei metastazinės ligos trukmę. Peržiūrėkite ir bevacizumabo charakteristikų santrauką. Tyrimo ACF2107g gauti veiksmingumo rezultatai pateikti žemiau esančioje lentelėje.

AVF2107g 1 grupė 2 grupė Irinotekanas/5FU/FU Irinotekanas/5FU/FU Placebas Avastinasa Tiriamųjų skaičius 411 402 Bendras išgyvenamumas Vidutinis laikas (mėn.) 15,6 20,3 95( PI 14,29 – 16,99 18,46 – 24,18 Rizikos santykisb 0,660 p reikšmė 0,00004 Laikas ligai neprogresuojant Vidutinis laikas (mėn.) 6,2 10,6 Rizikos santykis 0,54 p reikšmė <0,0001 Bendras atsako dažnis: Dažnis (() 34,8 44,8 95( PI 30,2 – 39,6 39,9 – 49,8 p reikšmė 0,0036 Atsako trukmė Vidutinė trukmė (mėn.) 7,1 10,4 25 – 75 procentinis (mėn.) 4,7 – 11,8 6,7 – 15

a 5 mg/kg kūno svorio kas 2 savaitės. b Palyginti su kontroline grupe.

Irinotekaną derinat su cetuksimabu EMR 62 202-013: šis atsitiktinių imčių tyrimas su metastazavusiu kolorektaliniu vėžiu sergančiais pacientais, anksčiau negavusiais gydymo nuo metastazavusios ligos, lygino gydymą cetuksimabo, irinotekano ir infuzuojamo 5-fluoruracilo/folinės rūgšties (5-FU/FR) deriniu (599 pacientai) su tokia pačia chemoterapija vienu preparatu (599 pacientai). Pacientų su KRAS laukinio tipo navikais dalis iš įvertintos pacientų populiacijos dėl KRAS būklės buvo 64%. Šiame tyrime gauti efektyvumo duomenys apibendrinti žemiau esančioje lentelėje:

Bendra populiacija KRAS laukinio tipo populiacija Kintamasis/stati Cetuksimabas FOLFIRI Cetuksimabas FOLFIRI stika + FOLFIRI (N=599) + FOLFIRI (N=176) (N=599) (N=172) OAD % (95% PI) 46,9 (42,9; 38,7 (34,8; 59,3 (51,6; 43,2 (35,8; 51) 42,8) 66,7) 50,9) p reikšmė 0,0038 0,0025 ILN Rizikos santykis 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) (95% PI) p reikšmė 0,0479 0,0167

PI = pasitikėjimo intervalas, FOLFIRI = irinotekanas ir infuzuojamas 5- FU/FR, OAD ( objektyvaus atsako dažnis (visiškas arba dalinis atsakas), ILN ( išgyvenamumas ligai neprogresuojant

Irinotekaną derinant su kapecitabinu Randomizuoto, kontroliuojamo III fazės tyrimo (CAIRO) duomenys paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabinu (pradine 1000 mg/m2 doze, vartota 2 savaites kas 3 savaites) ir irinotekano deriniu. 820 pacientų buvo randomizuoti į dvi grupes, kurių viena buvo gydoma vienu preparatu po kito (n=410), o kitai buvo taikomas kombinuotas gydymas (n=410). Gydymas vienu preparatu po kito buvo pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1250 mg2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų), antrojo pasirinkimo gydymas irinotekanu (350 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną) ir trečiojo pasirinkimo gydymas kapecitabino (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) ir oksaliplatinos (130 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną) deriniu. Kombinuotas gydymas buvo pirmojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) kartu su irinotekanu (250 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną) (XELIRI) ir antrojo pasirinkimo gydymas kapecitabinu (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą 14 dienų) kartu su oksaliplatina (130 mg/m2 dozė vartota 1-mą ciklo dieną). Visi gydymo ciklai buvo kartojami kas 3 savaites. Gydant vien kapecitabinu kaip pirmojo pasirinkimo vaistu, numatytų gydyti pacientų išgyvenimo iki ligos progresavimo mediana buvo 5,8 mėnesio (95% PI 5,1-6,2 mėnesio), taikant gydymą kapecitabinu ir XELIRI - 7,8 mėnesio (95% PI 7,0-8,3 mėnesio; p=0,0002).

Preliminari daugiacentrio, randomizuoto, kontroliuojamo II fazės tyrimo (A10 KRK 0604) duomenų analizė paremia metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžio pirmaeilę terapiją kapecitabinu (pradinė 800 mg/m2 dozė vartota 2 savaites kas 3 savaites) deriniu su irinotekanu (XELIRI) ir bevacizumabu. 115 pacientų buvo randomizuoti į grupę, gydomą kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu: kapecitabinas (800 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 dienų pertrauka), irinotekanas (200 mg/m2 dozė lašinta per 30 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites) ir bevacizumabas (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo parą kas 3 savaites); 118 pacientų buvo randomizuoti į grupę, gydomą kapecitabinu ir oksaliplatinos bei bevacizumabo deriniu: kapecitabinas (1000 mg/m2 dozė vartota du kartus per parą dvi savaites, o po to daryta 7 dienų pertrauka), oksaliplatina (130 mg/m2 dozė lašinta per 2 valandas 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites), ir bevacizumabas su irinotekanu (7,5 mg/kg dozė lašinta per 30-90 minučių 1-mą ciklo dieną kas 3 savaites). Numatytų gydyti pacientų išgyvenimas iki ligos progresavimo 6-tą mėnesį buvo 80% (kapecitabinas derinamas su irinotekanu XELIRI + bevacizumabu), palyginti su 74% (XELOX + bevacizumabu). Bendras atsako (visiško ir dalinio kartu sudėjus) dažnis buvo 45% (XELOX + bevacizumabu) ir 47% (XELIRI + bevacizumabu).

Monoterapija antriniam metastazavusios gaubtinės ir tiesiosios žarnų karcinomos gydymui II ir III fazės klinikinių tyrimų metu gydyta daugiau kaip 980 metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu sergančių pacientų, kuriems ankstesnis gydymas 5FU buvo neveiksmingas. Irinotekano veiksmingumas vertintas 765 pacientams, kurių ligos progresavimas gydymo 5-fluorouracilu metu buvo dokumentuotas prieš įtraukiant į tyrimą.

III FAZĖS TYRIMAS Irinotekanas palyginti su Irinotekanas palyginti su palaikomąja slauga 5FU Irinotekana Palaikomo Irinotekana s ji slauga p s 5FU p reikšmė reikšmė n = 183 n = 90 n = 127 n = 12 9 Išgyvenamuma NA NA 33,5* 26,7 p = 0,03 s be ligos progresavimo požymių po 6 mėnesių (%) Išgyvenamuma 36,2* 13,8 p = 0,00 44,8* 32,4 p = 0,03 s po 12 01 51 mėnesių (%) Vidutinis 9,2* 6,5 p = 0,00 10,8* 8,5 p = 0,03 išgyvenamuma 01 51 s (mėn.)

NA: duomenų nėra * Skirtumas statistiškai reikšmingas

II fazės tyrimų metu iš 455 pacientų, kuriems vaistinio preparato buvo infuzuojama kas 3 savaitės, be ligos požymių po 6 mėnesių gydymo buvo 30%, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 9 mėnesiai. Vidutinis laikas, per kurį liga pradėjo progresuoti, buvo 18 savaičių.

Be to, atlikti nelyginamieji II fazės tyrimai, kurių metu 304 pacientams kas savaitę 4 savaites iš eilės į veną per 90 minučių buvo lašinama 125 mg/m2 kūno paviršiaus dozė, o po to daroma 2 savaičių pertrauka. Šių tyrimų metu vidutiniškai liga pradėjo progresuoti po 17 savaičių, o vidutinis išgyvenamumo laikas buvo 10 mėnesių. Panašus preparato saugumas nustatytas ir tyrimo, kurio metu 193 pacientams preparato į veną buvo lašinta kas savaitė metu; pradinė dozė buvo 125 mg/m2 kūno paviršiaus. Tuštinimasis skystomis išmatomis prasidėjo vidutiniškai 11 parą.

Irinotekaną derinant su cetuksimabu po nepavykusio irinotekanu vykdyto citotoksinio gydymo Dviejų klinikinių tyrimų metu buvo vertinama cetuksimabo ir irinotekano derinio veiksmingumas buvo vertinamas dviejų klinikinių tyrimų metu. Tyrimų metu kompleksinis gydymas buvo taikytas 356 ligoniams, sergantiems metastaziniu gaubtinės ir tiesiosios žarnų vėžiu su EAFR ekspresija, kuriems neseniai taikytas gydymas citotoksiniais preparatais, tarp kurių buvo irinotekanas, buvo neveiksmingas ir kurių funkcinė būklė pagal Karnofsky buvo mažiausiai 60 balų, tačiau daugumos jis buvo ( 80.

Tyrimas EMR 62 202-007 buvo atsitiktinių imčių. Jo metu buvo lyginamas gydymas cetuksimabo ir irinotekano deriniu (218 pacientų) su gydymu vien cetuksimabu (111 pacientų).

Tyrimas IMCL CP02-9923 buvo vienos grupės, atviras. Jo metu buvo tiriamas kompleksinio gydymo veiksmingumas 138 pacientams.

Šių tyrimų duomenys pateikti žemiau esančioje lentelėje.

Tyrimas N OAD LKD ILN (mėn.) BI (mėn.) EMR 62 202-007 EMR 62 111 202-007 Eberino 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Belgija Irinotecan Sandoz 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Irinotecan Sandoz 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion Irinotecan Sandoz 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Bulgarija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml kонцентрат за инфузионен разтвор Kipras Irinotecan Ebewe 20 mg/ml Πυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη Čekija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentrát pro prípravu infuzního roztoku Danija Irinotecan Ebewe Estija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml Suomija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten Prancūzija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml, solution à diluer pour perfusion Vokietija Irino-NC 20mg/ml Irinotecan HEXAL 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung Graikija Irinotecan Ebewe 20mg/ml Πυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη Vengrija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz Airija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml concentrate for solution for infusion Italija Irinotecan Sandoz 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione Latvija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentrāts infūziju šķīduma pagatavošanai Lietuva Irinotecan Ebewe 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui Liuksemburga Irinotecan Sandoz 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung s einer Infusionslösung Malta Irinotecan Ebewe 20 mg/ml concentrate for solution for infusion Olandija Irinotecan HCL-trihydraat Sandoz 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie Norvegija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske Lenkija Irinotecan - Ebewe Portugalija Irinotecano Elerdanite Rumunija Irinotecan Ebewe 20mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă Slovakija Irinotecan Ebewe 20 mg/ml infúzny koncentrát Slovėnija Irinotekan Ebewe 20mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje Ispanija Irinotecán Ebewe 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión Švedija Irinotecan Ebewe 20mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning Jungtinė Irinotecan 20mg/ml concentrate for solution for infusion Karalystė

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2010-05-27