ImmuCyst

Tvirtinu Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos viršininkas V. Budnikas 2001.........……………………

INFORMACINIS LAPELIS

IMMUCYST®

IMUNOTERAPINIS BCG PREPARATAS

Šlapimo pūslės paviršinių pereinamųjų ląstelių vėžiui gydyti

APRAŠYMAS

ImmuCyst( - liofilizuotas preparatas, pagamintas iš Connaught padermės Calmette-Guerin (BCG) lazdelių kultūros, kuri yra išauginta iš susilpnintos Mycobacterium bovis lazdelės. Bakterijos yra liofilizuotos ir po ištirpinimo tampa gyvybingomis. Kultivuojant terpėje , kiekvienos kolonijos pradinis elementas vadinamas kolonijas formuojančiu vienetu (KFV), o kiekvienas šių vienetų sudaro mažiausiai vieną gyvybingą bakteriją, ir jį taip pat gali sudaryti kelios bakterijos, iš kurių vienos gali būti gyvybingos, kitos - negyvybingos. Kiekviename flakone yra 81mg (sausos medžiagos) BCG ir 5% (pagal masę ir tūrį) natrio gliutamato. Prieš vartojant kiekvieno Immucyst® flakono turinys ištirpinamas pridėtu tirpikliu (3 ml), kuriame yra maždaug 0,85% (pagal masę ir tūrį) natrio chlorido, 0,025% Tvino 80, 0,06% natrio dihidrofosfato ir 0,25% (pagal masę ir tūrį) dinatrio hidrofosfato. Preparato ir tirpiklio sudėtyje nėra konservantų. Viena dozė susideda iš vieno (81 mg) flakono praskiesto turinio, toliau skiedžiamo 50 ml sterilaus fiziologinio tirpalo be konservantų.

Tik pagamintame ir ištirpintame preparate yra vidutiniškai 6,6 -19,2 x 108 kolonijas formuojančių vienetų (KFV) dozėje, o galiojimo laiko, nurodyto ant flakono, pabaigoje KFV flakone turi būti ne mažiau kaip 1,8 x108.

KLINIKINĖ FARMAKOLOGIJA

ImmuCyst( preparatas skatina vietinę uždegiminę reakciją ir poūmę granulomatozinę reakciją su histiocitų ir leukocitų infiltracija šlapimo pūslės urotelyje ir lamina propria ( savojoje plokštelėje). Vietiniai uždegiminiai reiškiniai priklauso nuo paviršinių vėžinių pažeidimų silpnėjimo. Tikslus poveikio mechanizmas nežinomas, tačiau priešvėžinis poveikis, atrodo, priklauso nuo T limfocitų.

BENDROJI DISKUSIJA APIE GYDYMĄ BCG IMUNOTERAPINIU PREPARATU

Paviršiniai pereinamųjų ląstelių navikai (TTC) gali būti: carcinoma in situ (CIS), papiliniai navikai iki gleivinės (Ta stadija), papiliniai navikai, apimantys šlapimo pūslės sienelę, tačiau dar nepažeidžiantys raumeninio sluoksnio (T1stadija), ar bet koks jų derinys.

Carcinoma in situ (CIS) gali būti arba viena arba kartu su papiliniais navikais. CIS gali būti daugiažidininė, taip pat kartu su daugiažidininėmis suvėžėjančiomis žaizdomis. Pirminis CIS gydymas yra transuretrinė rezekcija (TUR), tačiau dažnai ši stadija negydoma; - nes kai kurie pažeidimai nenustatomi ar nerezekuojami arba abu šie veiksmai būna kartu. Be to, net tuomet, kai taikoma TUR, CIS dažnai recidyvuoja arba būna ryškūs grįžtamieji pažeidimai, iš jų invazinis šlapimo pūslės raumeninio sluoksnio vėžys (T2stadija ar didesnė). Intravezikalinis ImmuCyst® (IMUNOTERAPINIS BCG preparatas) skiriamas tiek alternatyviniam CIS gydymui, tiek kartu su radikaliu chirurginiu gydymu bei CIS recidyvų profilaktikai.

PAPILINIAI ŠLAPIMO PŪSLĖS NAVIKAI TUR taikoma pirminiam paviršinių papilinių navikų gydymui, tačiau šie navikai linkę recidyvuoti ir progresuoti. Tai ypač aiškiai matyti, kai yra du ar daugiau papilinių navikų kartu, kai jau buvo stebėti jų recidyvai, ar kartu sergant CIS. Tokiomis aplinkybėmis nustatyta, kad profilaktiškai į šlapimo pūslę suleistas ImmuCyst® po TUR, ryškiai pailgindavo laikotarpį iki recidyvų.

ImmuCyst® EFEKTYVUMAS Kelių paskelbtų studijų pateikti duomenys įrodo ImmuCyst® efektyvumą pacientams, sirgusiems paviršiniu šlapimo pūslės vėžiu ( CIS, Ta ir T1 stadijos), taip pat dviejų daugiacentrių kontroliuojamų tyrimų, taikant atsitiktinę atranką.

Pirmojo daugiacentrio kontroliuojamo tyrimo metu ImmuCyst® buvo lyginamas su doksorubicino hidrochloridu (Adriamycin™) pacientams, sirgusiems tiek CIS, tiek recidyvuojančiais papiliniais navikais, tiek abiem. ImmuCyst® buvo leidžiama į šlapimo pūslę kartą per savaitę, 6 savaites, papildomai 3- ąjį, 6-ąjį, 12-ąjį, 18-ąjį ir 24-ąjį mėnesį nuo gydymo pradžios (iš viso 11 instiliacijų). Doksorubicino buvo skiriama kartą per savaitę 5 savaites, o taikant papildomą gydymą 11 mėnesių - kartą per mėnesį. Pacientams, sirgusiems CIS, optimalus atsakas (pvz.: neigiami biopsijos ir šlapimo citologijos rezultatai) praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios buvo 70% vartojant ImmuCyst®, lyginant su 34% vartojant doksorubiciną (p< 0,001); pasveikimo tikimybė (t.y. nenustatytas šlapimo pūslės vėžys) per 5 metus buvo atitinkamai 45% ir 18% (p< 0,001 pagal pavojaus regresijos modelį) ir tarp visiško atsako, vidutinis gydymo laikotarpis iki ligos pasireiškimo buvo atitinkamai 39 mėnesiai lyginant su 5,1 mėnesio. Pagal santykinį pavojaus regresijos modelį pacientų, sirgusių papiliniais navikais (Ta ar T1) be CIS, visiško pasveikimo galimybė po 5 metų buvo 37% vartojant ImmuCyst® ir 17% vartojant doksorubiciną (p= 0,015),

Antrojo daugiacentrio kontroliuojamo tyrimo metu lyginti du gydymo ImmuCyst® režimai tokiems pat pacientams kaip ir pirmojo tyrimo metu. Vienas 6 savaičių indukcinis kursas (iš viso 6 instiliacijos) buvo lyginamas su intensyvesniu gydymo režimu: indukcinis 6 savaičių gydymo kursas, po 6 savaičių pertraukos kitas 3 savaičių gydymo kursas, paskui palaikomoji terapija - 3 savaitės instiliacijos 6 mėnesius nuo gydymo pradžios, vėliau kas 6 mėnesius iki 36 mėnesių (iš viso 27 instiliacijos). Lyginant šiuos du gydymo režimus gauti šie rezultatai: praėjus 6 mėnesiams nuo gydymo pradžios, visiškas atsakas stebėtas CIS sergantiems pacientams, kuriems buvo 87%, lyginant su 73% pacientų, kuriems nebuvo skiriama palaikomoji terapija (p= 0,016). Laikotarpis iki recidyvų buvo ryškiai ilgesnis ir sirgusiųjų CIS (p=0,04), ir sirgusiųjų papiliniais navikais be CIS (p<0, 0001). Gavę palaikomąją terapiją iki recidyvų gerokai ilgiau išgyveno ir pacientai, sergantys CIS (p=0,04), ir pacientai sergantys papiliniais navikais be CIS (p<0001). Išgyvenamumo rodiklis buvo daug geresnis pacientų, kuriems buvo skiriama palaikomoji terapija.

Rezultatai apibendrinti 1 ir 2 lentelėse. 1 lentelė

Palyginamasis ImmuCyst® efektyvumo tyrimas: gydymo režimai ir visiško atsako dažnumas

Gydymo GYDYMO REŽIMAS Bendras REZULTATAI pobūdis instilia cijų skaičius Savaitinių instiliacijų skaičius per laikotarpį (mėnesiais) CIS sergantys pradedant nuo pirmosios instiliacijos (pvz., laikotarpis 0= patientai, kuriems buvo 1-osios instiliacijos laikotarpiui) kompleksinis atsakas per 6 mėn. nuo gydymo pradžios 0 Stebėjimo Išlikę gyvi Be recidyvų trukmės vidurkis visi pacientai Cis sergantys pacientai Pacientai, sergantys (CIS ir/ ar papiliniai su papiliniais navikais ar be papiliniai s navikai) jų navikais be CIS n Kraujas šlapime Kosulys Skausmingas ar dažnas Odos bėrimas šlapinimasis ilgiau kaip 2 dienas Pykinimas ir vėmimas Didelis ar ilgalaikis karščiavimas Karščiavimas ir Sąnarių skausmas šaltkrėtis ilgiau Gelta kaip 24 valandas

Šlapimas, išsiskyręs per 6 valandas po instiliacijos, dezinfekuojamas tokiu pat kiekiu 5% hipochlorito tirpalu (nepraskiestas buitinis blukinimo preparatas) ir paliekama stovėti 15 minučių iki paraudimo.

NEPAGEIDAUJAMI REIŠKINIAI Gydymas ImmuCyst® sukelia šlapimo pūslės uždegimą ir dažnai jis pasireiškia laikinu karščiavimu, hematurija, pakitusiu šlapinimosi dažniu ir dizurija. Tokios reakcijos gali būti kaip įrodymas, kad BCG sukelia reikiamą atsaką, tačiau pacientus būtina atidžiai stebėti dėl galimų sunkių nepageidaujamų reiškinių. Sunkios nepageidaujamos reakcijos stebėtos mažiau nei 1% pacientų, gydytų ImmuCyst®.

Vietiniai

Dažniausi vietiniai reiškiniai buvo laikina dizurija ir pakitęs šlapinimosi dažnis. Indukcinio gydymo kurso metu šie reiškiniai stebėti mažiausiai vieną kartą atitinkamai 26% ir 14% pacientų,. Taikant palaikomąjį gydymą šie rodikliai padidėjo atitinkamai iki 46 ir 34%. Ryški hematurija stebėta 11 - 19% pacientų , o sunkesni urogenitalinės sistemos nepageidaujami reiškiniai mažiau kaip 0,5% pacientų. Nedažnai stebėtos bakterinės šlapimo takų infekcijos, šlapimo pūslės kontraktūros, simptominio granulomatozinio prostatito, epididimo - orchito, šlapimtakių obstrukcijos ir inkstų absceso asociasijos.

Sisteminiai

Laikinas karščiavimas iki 38,5oC mažiau kaip 48 valandas stebėtas 17% ligonių indukcinio gydymo ImmuCyst® metu ir 31% palaikomojo gydymo metu.

Odos bėrimas, artralgija ir migruojantis artritas laikomi ryškiomis alerginėmis reakcijomis. Jų gydymas aptariamas žemiau.

Sisteminė BCG reakcija

Sisteminė BCG reakcija - reta, sisteminė granulomatozinė liga, galinti pasireikšti kaip organizmo atsakas į BCG. Tai sunki sisteminė reakcija, nes paprastai sunku izoliuoti BCG mikroorganizmus iš pažeistų organų ir, todėl dažnai dėl infekcinio proceso neaiškus tokios reakcijos lygis lyginant su uždegimine hipersensibilizacijos reakcija. Sisteminė BCG reakcija nustatoma jei yra bet kuris iš šių požymių, nepaaiškinamų kitais etiologiniais veiksniais: temperatūra didesnė kaip 39,5oC ilgiau kaip 12 valandų; temperatūra didesnė kaip 38,5oC ilgiau kaip 48 valandas; pneumonitas, hepatitas; kitų organų už urogenitalinio trakto ribų disfunkcija ir granulomatozinis uždegimas, nustatomas vertinant biopsiją; klasikiniai sepsio požymiai, iš jų kraujotakos kolapsas, ūminis kraujotakos distresas ir diseminuota intravaskulinė koaguliacija. Nors retai, tačiau dažniau sisteminės BCG reakcijos pasireiškia, jei BCG skiriama nepraėjus vienai savaitei po bet kokios transuretrinės rezekcijos ar trauminės šlapimo pūslės kateterizacijos su hematurija. Vienas sisteminės BCG reakcijos atvejis registruotas pacientui su protezuotu aortos vožtuvu ir anksčiau buvus bakteriniam endokarditui. Nežinoma, ar šie pokyčiai yra sisteminės BCG reakcijos rizikos faktoriai. BCG reakcijų gydymas aptariamas žemiau.

Retai sisteminė BCG reakcija gali sukelti mirtį. Per du daugiacentrius kontroliuojamus klinikinius tyrimus stebėti du mirties atvejai iš 714 pacientų, kurie buvo gydyti ImmuCyst(. Nuo 1988 metų, kai ImmuCyst( pateko į rinką ir iki 1995 metų pabaigos mirties atvejų, susijusių su sistemine BCG reakcija po ImmuCyst( vartojimo, buvo mažiau kaip 1 iš 20 000 pacientų. Kai kurių iš šių mirties atvejų buvo galima išvengti, jei veiksniai, sukėlę sisteminę BCG reakcija būtų laiku nustatyti, pvz., instiliacija nebūtų atliekama nepraėjus mažiau kaip vienai savaitei po transuretrinės rezekcijos ar trauminės kateterizacijos (žr. "Įspėjimai ir atsargumo priemonės").

3 lentelėje apibendrintas rekomenduojamas nepageidaujamų reiškinių gydymas.

Dirginamąjį ImmuCyst( poveikį šlapimo pūslei galima susilpninti propantelino bromidu (Pro Banthine(). Acetaminofeno (paracetamolio) gali būti vartojama laikinam karščiavimui ar šlapimo pūslės sudirginimui sumažinti.

BCG mikroorganizmai, t.y. Connaught padermės, yra imlūs visiems dabar vartojamiems vaistams nuo tuberkuliozės, išskyrus pirizinamidą. Todėl, kai yra sunkesnės reakcijos negu sisteminė BCG reakcija (pvz., sunkūs nepageidaujami šlapimo takų reiškiniai ar alerginės reakcijos), skiriama izoniazido su rifampicinu ar be jo 3-6 mėnesius.

Pasireiškus sisteminei BCG reakcijai, reikia kreiptis į infektologą, nutraukti ImmuCyst® vartojimą ir nedelsiant pradėti tuberkuliozės gydymą trimis preparatais 6 mėnesius. Dažniausiai vartojama izoniazido (300 mg per parą), rifampino (600 mg per parą) ir etambutolio (1,000 mg per parą). Kai yra septinio šoko simptomų, kuriais pasireiškia sisteminė BCG reakcija, trumpam skiriama kortikosteroidų (pvz., prednizolono, 40 mg per parą). Įrodyta, kad šie vaistai yra efektyvūs. Apie BCG sukeltą sisteminę reakciją būtina informuoti gamintoją ir atitinkamas oficialias sveikatos institucijas. Pranešime pateikiama informacija apie ImmuCyst® vartojimą, BCG reakcijos simptomus, šios reakcijos gydymą ir atsaką į gydymą.

3 lentelė Rekomenduojamas nepageidaujamų reakcijų, susijusių su ImmuCyst® , gydymas

Simptomai ar sindromai Gydymas (1) Šlapimo pūslės sudirginimo Simptominis gydymas simptomai iki 48 valandų (2) Šlapimo pūslės sudirginimo Simptominis gydymas; vartojimas simptomai 48 valandas ir ilgiau atidedamas, kol visiškai pasveikstama. Jei per vieną savaitę nepasveikstama, skiriama izoniazido (INH) 300 mg per parą, kol visiškai pasveikstama. (3) Kartu su bakterine BŠTI Gydymas ImmuCyst® atidedamas iki antimikrobinio gydymo pabaigos ir neigiamų kultūrų iš šlapimo. (4) Kiti nepageidaujami ImmuCyst® nebevartojama, urogenitalinio trakto skiriama INH 300 mg per parą ir reiškiniai: simptominis rifampino 600mg per parą 3-6 granulomatozinis prostatitas, mėnesius. epididimo-orchitas, šlapimtakio obstrukcija ar inkstų abscesas (5) Karščiavimas iki 38,5oC 48 Simptominis gydymas valandas acetaminofenu (paracetamoliu). (6) Odos bėrimas, artralgijos ar Antihistaminiai vaistai ar migruojantis artritas nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo. Jei toks gydymas neefektyvus, ImmuCyst® nebevartojama ir skiriama INH 300 mg per parą 3 mėnesius. (7) Sisteminė BSG reakcija (kaip ImmuCyst® vartojimas aprašyta "Įspėjimuose" ) be nutraukiamas, rekomenduojama sepsinio šoko požymių infektologo konsultacija. Skiriamas gydymas nuo tuberkuliozės trimis preparatais 6 mėnesius. (8) ) Sisteminė BSG reakcija Kaip (7). Spręsti dėl (kaip aprašyta "Įspėjimuose" ) trumpalaikio sisteminių su sepsinio šoko požymiais kortikosteroidų vartojimo.

DOZAVIMAS IR VARTOJIMAS

Viena ImmuCyst( instiliacijos į šlapimo pūslę dozė yra 81 mg (sausos masės) BCG. Ši dozė gaunama flakono su liofilizuota BCG turinį ištirpinus pridėtu tirpikliu. Ištirpinta BCG toliau skiedžiama 50 ml sterilaus fiziologinio tirpalo be konservantų iki 53 ml instiliacijos tūrio (žr. "Nurodymus, kaip skiesti").

Šlaplės kateteris, laikantis aseptikos, įkišamas į šlapimo pūslę, ji drenuojama ir 53 ml ImmuCyst( suspensijos lėtai suleidžiama ( taip kaip savaime teka), paskui kateteris ištraukiamas. Pacientas privalo suspensiją kuo ilgiau (iki dviejų valandų) išlaikyti šlapimo pūslėje. Pirmąsias 15 minučių po instiliacijos jis turėtų gulėti aukštielninkas, vėliau leidžiama atsikelti. Visi pacientai 2 valandas turėtų sėdėti. Pacientams patariama palaikyti reikiamą skysčių kiekį organizme. Atliekant klinikinius tyrimus su Connaught ImmuCyst(, buvo daroma ir perkutaninė inokuliacija kartu su kiekviena intravezikuline doze, todėl manyta, kad, vartojant BCG sistemiškai, negaunama jokios papildomos naudos. Todėl BCG turėtų būti skiriama tik į šlapimo pūslę. Jei gydytojas nusprendžia skirti sistemiškai veikiančias dozes, tai 0,1 ml iš 53 ml intravezikalinės ImmuCyst( dozės turėtų būti suleidžiama į odą, pvz., vidinės viršutinės šlaunies dalis. Jei atsirastų ryškių reakcijų, pvz., išopėjimas ar regioninis limfadenitas, vaisto į odą daugiau nešvirkšti.

Gydymo schema

Į šlapimo pūslę vaistą pradedama leisti nuo 7-osios iki 14-osios dienos po biopsijos ar transuretrinės rezekcijos. Skiriama pradinis (indukcinis) ir palaikomasis gydymas. Indukcinis gydymas – tai ImmuCyst( imunoterapinio BCG preparato leidimas į šlapimo pūslę 6 savaites. Po 6 savaičių pertraukos skiriama kita dozė, į šlapimo pūslė kartą per savaitę 1-3 savaites. Klinikiniais tyrimais nustatyta, kad 3 dozės, skirtos per 3 mėnesius, ryškiai padidino bendrą atsako dažnį - nuo 73% iki 87% per 6 mėnesius, lyginant su atvejais , kai per 3 mėnesius nebuvo skiriama papildomo gydymo (žr."Farmakologines savybes").Trijų savaičių instiliacijos būtinai skiriamos pacientams, kuriems dar yra šlapimo pūslės vėžio požymių. Remiantis klinikiniais tyrimais, atliktais su ImmuCyst®, nustatyta, kad po indukcinio gydymo reikia skirti palaikomąjį gydymą ( 1-3 savaičių gydymo kursus 6 mėnesius nuo gydymo pradžios, vėliau kas 6 mėnesius iki 36 mėnesių).

Liofilizuotų vaistų tirpinimas ir ištraukimas iš guminiais kamštukais uždarytų flakonų.

GUMINIŲ KAMŠTUKŲ NENUIMTI NUO FLAKONŲ. ELGTIS KAIP SU INFEKCINE MEDŽIAGA. Prieš pat vartojimą ištirpinti ir praskiesti, laikantis aseptikos reikalavimų, taikant ištraukiamąją ventiliaciją, patalpoje, kur mažai vaikštoma (pvz., biologinių medžiagų kabinete). Asmenys, transportuojantys vaistą, privalo būti su kaukėmis ir pirštinėmis. ImmuCyst® negali gabenti asmenys, kuriems yra imunodeficitinė būklė. ImmuCyst® tirpinamas tik tirpikliu, užtikrinančiu reikiamą mikroorganizmų dispersiją. Trijų flakonų su ImmuCyst® ir trijų tirpiklio flakonų guminių kamštukų paviršių nuvalyti medvilnės gabalėliu, suvilgytu tinkamu antiseptiku. Į sterilų 5 ml švirkštą adata įtraukti 3 ml oro. Flakono su tirpikliu guminį kamštuką pradurti per vidurį sterilia švirkšto adata, ir į vidų lėtai įšvirkšti švirkšte esantį orą. Laikant adatos galiuką skystyje, įtraukti į švirkštą 3 ml tirpiklio. Tuomet, prilaikant švirkšto stūmoklį, ištraukti adatą iš flakono. Tuo pačiu švirkštu ir adata pradurti flakoną su liofilizuota medžiaga. Laikant tiesiai flakoną su liofilizuotu praparatu, patraukti švirkšto stūmoklį atgal iki 5 ml atžymos ant cilindro. Taip flakone susidarys nedidelis vakuumas. Atpalaiduoti stūmoklį ir leisti vakuumui išstumti tirpiklį iš švirkšto į flakoną su liofilizuota medžiaga. Tirpikliui patekus ant liofilizuotos medžiagos, adatą ir švirkštą ištraukti. Flakoną švelniai pakratyti kol susidarytų smulki, vienalytė suspensija. Visą ištirpintą medžiagą iš flakono ištraukti vėl tuo pačiu 5 ml švirkštu. Prieš ištraukiant švirkštą iš flakono flakoną pastatyti statmenai. Toliau flakono ištirpinta medžiaga dar skiedžiama 50 ml sterilaus fiziologinio tirpalo be konservantų iki 53 ml tirpalo tūrio instiliacijai į šlapimo pūslę ( jei reikia 0,1 ml paimti iš 53 ml injekcijai į odą). Praskiestą vaistą suvartoti nedelsiant; po 2 val. jo vartoti negalima. Nevartoti praskiesto preparato, kuriame yra dribsnių ar drumzlių, neišnykstančių švelniai pakračius. Vaistą saugoti nuo tiesioginių ar netiesioginių saulės spindulių, dirbtinės šviesos poveikį sumažinti iki minimumo.

Specialieji nurodymai Pavartojus vaistą, visą įrangą sterilizuoti ar sunaikinti taip, kaip ir bet kurią kitą biologiškai pavojingą medžiagą.

PAKUOTĖ ImmuCyst® (imunoterapinis BCG preparatas) išleidžiamas pakuotėje po vieną flakoną, kuriame yra 81 mg liofilizuoto BCG ir vieną flakoną tirpiklio po 1 ml.

LAIKYMAS ImmuCyst® (imunoterapinis BCG preparatas) ir kartu pridėtas tirpiklis laikomi šaldytuve, 2-8 oC temperatūroje. Preparatas, kurio pasibaigęs galiojimo laikas nurodytas ant pakuotės nevartojamas. Vaistą saugoti nuo tiesioginių ir netiesioginių saulės spindulių, dirbtinės šviesos poveikį sumažinti iki minimumo.

NUORODOS

Aventis Pasteur Limited Toronto, Ontario, Canada

Aventis Pasteur

Vertė: Rimas Valentėlis

Redagavo: Dalia Januševičienė

Su BPDK suderinta: Inga Pilypaitytė

2001.06