Eloxatin

I PRIEDAS

PREPARATO CHARAKTERISTIKŲ SANTRAUKA

1. VAISTINIO PREPARATO PAVADINIMAS

Eloxatin 5 mg/ml milteliai infuziniam tirpalui

2. kokybinė ir kiekybinė sudėtis

Viename 36 ml buteliuke yra 50 mg oksaliplatinos. Viename 50 ml buteliuke yra 100 mg oksaliplatinos.

1 ml paruošto tirpalo yra 5 mg oksaliplatinos.

Visos pagalbinės medžiagos išvardytos 6.1 skyriuje.

3. FARMACINĖ FORMA

Milteliai infuziniam tirpalui. Balti ar beveik balti, išdžiovinti šaldant milteliai arba jų konglomeratas.

4. klinikinĖ informacija

4.1 Terapinės indikacijos

Pagalbinis III stadijos (C pagal Duke klasifikaciją) gaubtinės žarnos vėžio gydymas po visiškos pirminio naviko rezekcijos (vaistiniu preparatu gydoma kartu su 5-fluorouracilu bei folino rūgštimi).

Išplitusio/metastazinio tiesiosios ir gaubtinės žarnos vėžio gydymas (vaistinio preparato vartojama kartu su 5-fluorouracilu bei folino rūgštimi).

2. Dozavimas ir vartojimo metodas

Dozavimas

Šis vaistinis preparatas skirtas gydyti tik suaugusius žmones.

Pagalbiniam vėžio gydymui rekomenduojama oksaliplatinos dozė yra 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Ją reikia infuzuoti į veną kas dvi savaites, iš viso taikyti 12 gydymo kursų (gydyti 6 mėnesius).

Išplitusio/metastazavusio tiesiosios ir gaubtinės žarnos vėžio gydymui rekomenduojama oksaliplatinos dozė yra 85 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Ją reikia infuzuoti į veną kas dvi savaites, kol liga pradeda progresuoti arba kol toksinis poveikis tampa nepriimtinas.

Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į vaistinio preparato toleravimą (žr. 4.4 skyrių).

Oksaliplatina visada turi būti suleista pirmiau už fluorpirimidino vaistinius preparatus.

Oksaliplatiną reikia ištirpinti 250 ml arba 500 ml dekstrozės 5 % tirpalo ir per 2-6 valandas suleisti į veną infuzijos būdu. Gydymas oksaliplatina paprastai derinamas su nepertraukiama 5-fluorouracilo infuzija. Jei gydymas kartojamas kas dvi savaites, tinka mišrus 5- fluorouracilo vartojimo būdas: suleidžiama smūginė vaistinio preparato dozė, o toliau – nuolatinė infuzija.

Rizikos grupės pacientai

Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi Oksaliplatinos poveikis ligoniams, sergantiems sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu, netirtas (žr. 4.3 skyrių). Ligonius, sergančius vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, galima pradėti gydyti įprastine rekomenduojama doze (žr. 4.4 skyrių). Lengvu inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems ligoniams vaistinio preparato dozės keisti nereikia.

Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi I fazės gydymo vien Eloxatin (2 valandų infuzija į veną kas 3 savaites) tyrime dalyvavo suaugę vėžiu sergantys ligoniai su įvairaus laipsnio kepenų funkcijos pakenkimu (nuo normalios funkcijos iki sunkaus sutrikimo). Pradinė Eloxatin dozė priklausė nuo kepenų pakenkimo laipsnio, ir vėliau buvo didinama iki 130 mg/m2 nepriklausomai nuo kepenų pakenkimo (nuo normalios funkcijos iki sunkaus sutrikimo). Stebėti tokie, kaip ir tikėtasi (žr. 4.8 skyrių) toksiškumas ir jo sunkumas. Ryšio tarp bendro toksiškumo padidėjimo ir kepenų funkcijos pablogėjimo nebuvo. Tarp skirtingų grupių, gydytų remiantis kepenų pakenkimo laipsniu, sutrikimų dažnio skirtumo nebuvo. Klinikinių tyrimų metu ligoniams, kurių kepenų veikla sutrikusi, vaistinio preparato dozė nebuvo keista.

Senyvi pacientai Vyresniems negu 65 metų ligoniams, gydytiems vien oksaliplatina arba ja kartu su 5-fluorouracilu, sunkesnio toksinio poveikio nenustatyta. Vadinasi, senyviems pacientams dozės keisti nebūtina.

Vaikai Vaikams tinkamų oksaliplatinos skyrimo indikacijų, tokių kaip suaugusiesiems, nėra. Vienos oksaliplatinos realusis veiksmingumas vaikams, sergantiems solidiniais augliais, nenustatytas (žr. 5.1 sk.).

Vartojimo metodas Oksaliplatina infuzijos būdu leidžiama į veną.

Prieš oksaliplatinos infuziją papildyti ligonio organizmo skysčiais nebūtina. Oksaliplatiną reikia skiesti 250 ml arba 500 ml  gliukozės 5 % tirpalo (paruošto tirpalo koncentracija turi būti ne mažesnė kaip 0,2 mg/ml) ir per 2-6 valandas sulašinti į periferinę arba centrinę veną kartu su folino rūgštimi, atskiesta gliukozės 5 % tirpalu, panaudojant prieš pat infuziją prijungtą Y formos jungtį. Šių dviejų vaistinių preparatų negalima sumaišyti viename infuzijos maišelyje. Folino rūgšties preparato sudėtyje negali būti pagalbinės medžiagos trometamolio, jį galima skiesti tik izotoniniu gliukozės 5 % tirpalu, ir niekada negalima skiesti šarminiais tirpalais, natrio chlorido tirpalu ar kitais tirpalais, kurių sudėtyje yra chloridų.

Visada privalu pirmiau sulašinti oksaliplatiną, po to – 5-fluoruracilą.

Ekstravazacijos atveju infuzija turi būti nedelsiant nutraukta.

Darbo su vaistiniu preparatu instrukcija

Oksaliplatina tirpinama ir skiedžiama tik prieš pat vartojimą ir tik rekomenduojamais tirpalais (žr. 6.6 skyrių).

4.3 Kontraindikacijos

Padidėjęs jautrumas oksaliplatinai arba pagalbinei medžiagai. Žindymo laikotarpis. Kaulų čiulpų nuslopimas (neutrofilų prieš gydymą mažiau negu 2x109/l ir (arba) trombocitų – mažiau negu 100 x109/l). Prieš pirmąjį gydymo kursą nustatyta periferinė sensorinė neuropatija, sukėlusi funkcijos sutrikimą. Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min.).

4.4 Specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės

Oksaliplatiną galima leisti tik citotoksiniais vaistiniais preparatais gydyti specializuotame skyriuje ir tik prižiūrint gydytojui, turinčiam kvalifikacijos gydyti chemoterapiniais vaistiniais preparatais nuo vėžio.

Apie gydymą nėštumo laikotarpiu skaityti 4.6 skyriuje.

Nepastebėta, kad oksaliplatina darytų toksinį poveikį inkstams. Vis dėlto, kadangi stinga informacijos apie vaistinio preparato saugumą gydant vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu sergančius ligonius, jie gali būti gydomi tik gerai apsvarsčius vaistinio preparato naudos ir pavojaus pacientui santykį. Gydant tokius pacientus, reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją ir, pasireiškus toksiniam poveikiui, keisti dozę.

Klinikinę būklę ligonių, kuriems kiti sudėtyje platinos turintys vaistiniai preparatai buvo sukėlę alerginę reakciją, būtina stebėti itin akylai. Jei išryškėja kokių nors anafilaksijos simptomų, infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti reikiamą simptominį gydymą. Tokį ligonį vėl pradėti gydyti oksaliplatina draudžiama.

Ekstravazacijos atveju infuziją reikia nedelsiant nutraukti ir pradėti įprastinį lokalų simptomų gydymą.

Labai svarbu stebėti, ar neryškėja neurotoksinis oksaliplatinos poveikis, ypač jei kartu vartojama kitų vaistinių preparatų, galinčių sukelti tokį poveikį. Prieš kiekvieną infuziją bei vėliau būtina reguliariai tirti neurologinę būklę.

Jei dviejų valandų trukmės infuzijos laiku ar per kelias valandas po jos pasireiškia ūminė ryklės ir gerklų disestezija (žr. 4.8 skyrių), taikant kitus gydymo kursus oksaliplatina turi būti sulašinama per 6 valandas. Tam, kad užkirsti kelią šios disestezijos atsiradimui, informuoti pacientą, jog jis Eloxatin skyrimo metu ar kelias valandas po sulašinimo vengtų šaltos aplinkos ir nevartotų vėsaus/šalto maisto ar/ir gėrimų.

Jei atsiranda neurologinių simptomų (parestezija, disestezija), oksaliplatinos dozę rekomenduojama keisti atsižvelgiant į simptomų trukmę ir sunkumą: jei simptomai tęsiasi ilgiau negu 7 dienas ir yra skausmingi, per kitą kursą oksaliplatinos dozę reikia mažinti, t. y. leisti ne 85 mg, o 65 mg (gydant metastazavusį vėžį) arba 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto (taikant pagalbinį gydymą); jei parestezija laikosi iki kito gydymo kurso, bet netrikdo funkcijos, oksaliplatinos dozę reikia mažinti, t. y. leisti ne 85 mg, o 65 mg (gydant metastazavusį vėžį) arba 75 mg /m2 kūno paviršiaus ploto (taikant pagalbinį gydymą); jei parestezija laikosi iki kito gydymo kurso ir trikdo funkciją, gydymą oksaliplatina reikia nutraukti; jei nutraukus gydymą oksaliplatina minėti simptomai palengvėja, galima mėginti gydymą atnaujinti.

Lokali vidutinio sunkumo arba funkciją galinti sutrikdyti parestezija, prasidėjusi taikant pagalbinį gydymą, gali išlikti iki trejų metų po gydymo nutraukimo.

Toksinio oksaliplatinos poveikio virškinimo traktui simptomų (pykinimo ir vėmimo) galima išvengti taikant profilaktiką ir (arba) gydymą aniemetikais (žr. 4.8 skyrių).

Oksaliplatinos, ypač vartojamos kartu su 5-fluorouracilu, sukeltas smarkus viduriavimas arba vėmimas gali sukelti dehidrataciją, paralyžinį žarnų nepraeinamumą, žarnų obstrukciją, hipokalemiją, metabolinę acidozę ir inkstų funkcijos sutrikimą.

Jei pasireiškia toksinis poveikis kraujodarai (mažiau negu 1,5 x 109/l neutrofilų bei mažiau negu 50 x 109/l trombocitų), kitą gydymo kursą reikia atidėti tol, kol rodmenys taps priimtini. Prieš pradedant gydyti oksaliplatina ir prieš kiekvieną naują gydymo kursą Reikia tikrinti kraujo ląstelių, ypač leukocitų, kiekybinę sudėtį.

Pacientus reikia perspėti, kad po gydymo oksalplatina ir 5-fluoracilu gali prasidėti viduriavimas arba vėmimas, gleivinės uždegimas arba stomatitas bei atsirasti neutropenija, bei nurodyti sutrikimų atsiradus nedelsiant kreiptis į gydytoją, kad būtų suteikta tinkama pagalba. Gleivinės uždegimo, stomatito atvejais, nesvarbu, yra neutropenija arba ne, kitą gydymo kursą rekomenduojama atidėti, kol liga palengvės iki pirmo laipsnio ar dar labiau ir (arba) kol neutrofilų skaičius pasieks 1,5 x 109/l ar daugiau.

Pasireiškus su oksaliplatina vartojamo 5-fluorouracilo (kartu su folino rūgštimi arba be jos) specifiniam toksiniam poveikiui, reikia keisti tik pastarojo dozę.

Jei nustatomas 4 laipsnio (pagal PSO klasifikaciją) viduriavimas, 3 arba 4 laipsnio neutropenija (mažiau negu 1 x 109/l neutrofilų), 3 arba 4 laipsnio trombocitopenija (mažiau negu 50 x 109/l trombocitų), gydymą oksaliplatina reikia nutraukti, kol pagerės būklė ar pasibaigs viduriavimas. Tokiu atveju reikia mažinti oksaliplatinos dozę, t. y. leisti ne 85 mg, o 65 mg (gydant metastazavusį vėžį) arba 75 mg /m2 kūno paviršiaus ploto (taikant pagalbinį gydymą), bei keisti 5-fluorouracilo dozavimą.

Jei atsiranda neaiškios kilmės kvėpavimo organų sistemos simptomų, pavyzdžiui, neproduktyvus kosulys, dispnėja, auskultuojant girdima krepiacija ar rentgenogramoje matyti plaučių infiltratų, gydymą oksaliplatina reikia nutraukti ir ištirti, ar nėra intersticinio plaučių uždegimo (žr. 4.8 skyrių).

Esant pakitusiems kepenų funkcijos laboratoriniams rodikliams ar išsivysčius portinei hipertenzijai, kurių priežastis negalėtų būti kepenų metastazės, reikėtų pagalvoti apie retai pasitaikančius vaistinių preparatų sukeltus kepenų kraujagyslių pakenkimus.

4.5 Sąveika su kitais vaistiniais preparatais ir kitokia sąveika

Nepastebėta, kad prieš pat 5-fluorouracilo injekciją suleidus vienkartinę oksaliplatinos dozę (85 mg/m2 kūno paviršiaus), 5-fluorouracilo ekspozicija pakistų.

Tyrimų in vitro duomenimis, eritromicinas, salicilatai, granisetronas, paklitakselis bei natrio valproatas oksaliplatinos gebėjimo jungtis prie plazmos baltymų neveikia.

6. Nėštumo ir žindymo laikotarpis

Duomenų apie oksaliplatinos saugumą gydant nėščias moteris nėra. Remiantis ikiklinikiniais saugumo tyrimų duomenimis, manoma, kad rekomenduojama gydomoji oksaliplatinos dozė žmogaus vaisiui gali būti mirtina ir (arba) sukelia teratogeninį poveikį. Nėščių moterų vaistiniu preparatu rekomenduojama negydyti, nebent pacientei išsamiai paaiškinta, koks pavojus gresia vaisiui, ir gautas jos sutikimas. Kaip ir vartojant kitus citotoksinius vaistinius preparatus, prieš pradedant chemoterapiją Eloxatin, potencialiai vaisingiems pacientams reikėtų naudoti efektyvias kontraceptines priemones. Ar oksaliplatinos patenka į motinos pieną, netirta. Žindyves oksaliplatina gydyti draudžiama.

4.7 Poveikis gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus

Poveikio gebėjimui vairuoti ir valdyti mechanizmus tyrimų neatlikta. Vis dėlto gydymas oksaliplatina, kai padidėja svaigulio, pykinimo ar vėmimo ir kitų neurologinių simptomų, kurie veikia eiseną ar pusiausvyrą, pavojus, gali turėti mažą ar vidutinę įtaką gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus.

Matymo sutrikimai, ypač laikinas matymo praradimas (praeinantis baigus gydymą), gali paveikti pacientų gebėjimą vairuoti ir valdyti mechanizmus, todėl pacientus reikia įspėti apie galimą šių reiškinių poveikį gebėjimui vairuoti ar valdyti mechanizmus.

4.8 Nepageidaujamas poveikis

Toliau pateiktoje lentelėje išvardytas nepageidaujamas poveikis, pastebėtas per klinikinius tyrimus, kuriuose vaistinio preparato leista metastazavusiam vėžiui gydyti bei pagalbiniam gydymui (oksaliplatina ir 5- fluorouracilu bei folino rūgštimi gydyti atitinkamai 416 ir 1108 pacientų) bei po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje. Lentelėje pateikto nepageidaujamo poveikio dažnumas suskirstytas į labai dažną (>1/10), dažną (> 1/100, < 1/10), nedažną (> 1/1000, ( 1/100), retą (> 1/10000, ( 1/1000), labai retą (( 1/10000) ir neaiškų (dažnumo pagal turimus duomenis įvertinti negalima).

Daugiau informacijos pateikta po lentele.

MedDRA organų Labai dažni Dažni Nedažni Reti sistemų klasės Tyrimai Kepenų Kreatinino fermentų koncentracijo koncentracijo s kraujyje s padidėjimas padidėjimas Šarminės Svorio fosfatazės sumažėjimas koncentracijo (gydant s kraujyje metastazavusį padidėjimas vėžį) Bilirubino koncentracijo s kraujyje padidėjimas Laktato dehidrogenazė s koncentracijo s kraujyje padidėjimas Svorio padidėjimas (pagalbinio gydymo atvejais) Kraujo ir Anemija Autoimuninė limfinės Neutropenija trombocitopeni sistemos Trombocitopen ja  sutrikimai* ija Hemolizinė Leukopenija  anemija  Limfopenija Nervų Periferinė Galvos Disartrija sistemos sensorinė svaigimas sutrikimai* neuropatija  Motorinio Sensoriniai nervo sutrikimai uždegimas Disgeuzija Meningizmas Galvos skausmas Akių Konjunktyvita Laikinas sutrikimai s regėjimo Regos aštrumo sutrikimas sumažėjimas Akipločio susiaurėjimas Optinio nervo uždegimas Laikinas matymo praradimas, praeinantis baigus gydymą Ausų ir Ototoksinis Kurtumas labirinto poveikis  sutrikimai  Kvėpavimo Dispnėja  Žagsėjimas Intersticinė sistemos, Kosulys Krūtinės plaučių liga, krūtinės skausmas kartais ląstos ir mirtina tarpuplaučio Plaučių sutrikimai fibrozė** Virškinimo Pykinimas Dispepsija Žarnyno Kolitas, trakto Viduriavimas Gastroezofagi nepraeinamuma įskaitant sutrikimai* Vėmimas nis s Clostridium Stomatitas refliuksas Žarnų difficile arba Kraujavimas obstrukcija sukeltą gleivinės iš virškinimo viduriavimą uždegimas trakto Pilvo Kraujavimas skausmas iš tiesiosios Vidurių žarnos užkietėjimas Inkstų ir Hematurija šlapimo takų Dizurija sutrikimai Nenormalus šlapinimosi dažnumas Odos ir Odos Odos poodinio pažeidimas  lupimasis audinio Alopecija  (t. y. rankų sutrikimai ir pėdų sindromas) Eriteminis išbėrimas Išbėrimas Hiperhidrozė Nagų pažeidimas Skeleto, Nugaros Artralgija raumenų ir skausmas Kaulų jungiamojo skausmas audinio sutrikimai Metabolizmo Anoreksija Dehidratacija Metabolinė ir mitybos Nenormali   acidozė  sutrikimai glikemija Hipokalemija Nenormali natremija Infekcijos ir Infekcijos Rinitas infestacijos* Viršutinių kvėpavimo takų infekcija Febrilinė neutropenija arba neutropeninis sepsis Kraujagyslių Epistaksė Kraujavimas sutrikimai Veido ir kaklo paraudimas Giliųjų venų trombozė Plaučių embolija Hipertenzija Bendri Nuovargis sutrikimai ir Karščiavimas+ vartojimo + vietos Astenija pažeidimai Skausmas Injekcijos vietos reakcija+++ Imuninės Alergija arba sistemos alerginė sutrikimai* reakcija+ Psichikos Depresija  Nervingumas  sutrikimai  Nemiga 

* Daugiau informacijos pateikta toliau. ** Žr. 4.4 skyrių. + Labai dažnos alerginės reakcijos: odos išbėrimas (ypač dilgėlinė), konjunktyvitas, rinitas. Dažnai pasireiškia anafilaksinės reakcijos, įskaitant bronchų spazmą, skausmą krūtinėje, angioneurozinę edemą, hipotenziją ir anafilaksinį šoką. ++ Labai dažnai būna karščiavimas, sustingimai (drebuliai), kuriuos sukelia infekcija (febrilinei neutropenijai esant arba ne) arba imuniniai sutrikimai. +++ Aprašytos reakcijos injekcijos vietoje – lokalus skausmas, paraudimas, patinimas ir trombozė. Ekstravazacijos atvejais galimas lokalus skausmas ir uždegimas, jie gali būti sunkūs ir sukelti komplikacijas, tame tarpe ir nekrozę, ypač jei oksaliplatina infuzuojama į periferinę veną (žr. 4.4 skyrių).

Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai

Sutrikimo dažnumas atsižvelgiant į sunkumo laipsnį (%)

Gydymas oksaliplatina Metastazavusio Pagalbinis 85 mg/m² kūno vėžio gydymas gydymas paviršiaus kas dvi savaites ir 5-fluorouracilu bei folino rūgštimi Visų 3 4 Visų 3 4 sunkumo laips laips sunkum laips laipsni laipsni nio nio o nio o ų laipsn ių Anemija 82,2 3 <1 75,6 0,7 0,1 Neutropenija 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenija 71,6 4 <1 77,4 1,5 0,2 Febrilinė 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 neutropenija Neutropeninis 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4 sepsis

Sutrikimų (anemijos, neutropenijos ir trombocitopenijos) dažnumas padidėja oksaliplatiną (85 mg/m2 kas dvi savaites) skiriant kartu su 5-fluoruracilu +/- folinė rūgštimi, lyginant su gydymu vien tik oksaliplatina (130 mg/m2 kas 3 savaites). Anemija pasireiškė atitinkamai 80% ir 60% pacientų, neutropenija – 70% ir 15% pacientų, trombocitopenija – 80% ir 40% pacientų.

Sunki anemija (hemoglobinas <80,0 g/l) ir trombocitopenija (trombocitai <50x109/l) pasireiškia tokiu pačiu dažnumu (<5% pacientų) gydant vien tik oksaliplatina ar kartu derinyje su 5-fluoruracilu. Sunki neutropenija (neutrofilų <1.0x109/l) pasireiškia dažniau skiriant oksaliplatiną su 5-fluoruracilu, nei gydant vien tik oksaliplatina (atitinkamai 40% ir <3% pacientų).

Sutrikimai, pastebėti po vaistinio preparato patekimo į rinką, kai dažnis nežinomas Hemolizinis ureminis sindromas.

Imuninės sistemos sutrkimai

Sutrikimo dažnumas atsižvelgiant į sunkumo laipsnį (%)

Gydymas oksaliplati Metastazavusio Pagalbinis na 85 mg/m² vėžio gydymas gydymas kūno pavir-šiaus kas dvi savaites ir 5-fluoroura cilu bei folino rūgštimi Visų 3 4 Visų 3 4 sunku- laips laips- sunku laips laips mo -nio nio -mo -nio -nio laips- laips nių -nių Alerginė 9,1 1 <1 10,3 2,3 0,6 reakcija arba alergija

Nervų sistemos sutrikimai

Šie simptomai dažniausiai išsivysto 2 valandų Eloxatin infuzijos pabaigoje arba kelių valandų po infuzijos laikotarpyje, išnyksta per kelias valandas ar dienas ir vėl pasikartoja per sekančius gydymo ciklus. Simptomus gali išprovokuoti ir pasunkinti žema aplinkos temperatūra ar šalti daiktai.

Gydymą oksaliplatina riboja toksinis poveikis nervų sistemai. Dažniausiai pasireiškia periferinė sensorinė neuropatija: jai būdinga galūnių parestezija ir (arba) dizestezija, be to, gali būti mėšlungis (jį dažnai paskatina šaltis). Šie simptomai pasireiškia 85–95 % ligonių, gydomų vaistiniu preparatu. Nors simptomai per pertrauką tarp gydymo kursų paprastai praeina, kursų daugėjant, jų trukmė ilgėja. Skausmas ir (arba) funkcijos sutrikimas, atsižvelgiant į simptomų trukmę, yra priežastis keisti dozę ar net nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių).

Kai kurių funkcijų, pavyzdžiui, gebėjimo atlikti tikslius judesius, sutrikimas gali būti jutimų pažeidimo padarinys. Kai suminė dozė pasiekia maždaug 800 mg/m2 kūno paviršiaus ar gydymas tęsiamas 10 kursų, funkcinių sutrikimų gali atsirasti iki 15 % pacientų. Gydymą nutraukus, daugumai pacientų neurologinio sutrikimo simptomai ir požymiai palengvėja ar visiškai praeina. Nutraukus pagalbinį gaubtinės žarnos vėžio gydymą vaistiniu preparatu, po 6 mėnesių 87 % pacientams simptomų nebuvo arba jie buvo lengvi. Praėjus ilgiausiai trejiems stebėjimo metams, maždaug 3 % pacientų nustatyta lokali persistuojanti vidutinio sunkumo (2,3 %) arba funkciją trikdanti (0,5 %) parestezija.

Pasitaikė ūminių neurosensorinio sutrikimo simptomų atvejų (žr. 5.3 skyrių). Jie paprastai išryškėja per kelias valandas po infuzijos, simptomų atsiradimą dažnai paskatina šaltis. Neurosensoriniam sutrikimui būdinga laikina parestezija, disestezija ar hipoestezija arba net ūminis ryklės ir gerklų disestezijos sindromas. Nustatyta, kad toks sindromas gali pasireikšti 1–2 % pacientų, jam būdinga subjektyvus rijimo sutrikimo ar dusulio pojūtis be jokių objektyvių kvėpavimo sutrikimo (cianozės ar hipoksijos), gerklų ar bronchų spazmo (stridoro ar dusulio) simptomų. Be to, gali atsirasti kramtomųjų raumenų spazmas, liežuvio disestezija, sutrikti kalba, atsirasti krūtinės spaudimo pojūtis. Nors tokiais atvejais buvo gydoma antihistamininiais bei bronchus plečiančiais vaistiniais preparatais, simptomai greitai praeina ir be jokio gydymo. Sindromas pasireiškia rečiau, jei kitą gydymo kursą vaistinis preparatas sulašinamas per ilgesnį laiką (žr. 4.4 skyrių).

Be to, kartu su minėtais simptomais ar kaip atskiras sutrikimas gali išsivystyti galvinių nervų disfunkcija: ptozė, diplopija, afonija/disfonija/balso užkimimas, dar kartais aprašomi kaip balso stygų paralyžius, sutrikę liežuvio jutimai/disartrija, dar aprašomi kaip afazija, trišakio nervo neuralgija/veido skausmai, regėjimo aštrumo ir akipločio pakitimai. Retai stebimi apatinio žandikaulio raumenų spazmas/ kitų raumenų spazmai/raumenų nevalingi susitraukimai/raumenų trūkčiojimai/mioklonusas, koordinacijos sutrikimas/sutrikusi eisena/ataksija/pusiausvyros pakitimai, sunkumo jausmas/spaudimo jausmas/diskomfortas/skausmas gerklėje ar krūtinėje.

Gydant oksaliplatina, pastebėta ir kitokių neurologinių simptomų: sutriko kalba, išnyko sausgyslių refleksai, išryškėjo Lhermitte simptomas. Be to, pasitaikė pavienių optinio nervo uždegimo atvejų.

Sutrikimai, pastebėti po vaistinio preparato patekimo į rinką, kai dažnis nežinomas Traukuliai

Virškinimo trakto sutrikimai

Sutrikimo dažnumas atsižvelgiant į sunkumo laipsnį (%)

Gydymas oksaliplati Metastazavusio Pagalbinis na 85 mg/m² vėžio gydymas gydymas kūno pavir-šiaus kas dvi savaites ir 5-fluoroura cilu bei folino rūgštimi Visų 3 4 Visų 3 4 sunku- laips laips- sunkumo laip laips- mo -nio nio laipsni s-ni nio laips- ų o nių Pykinimas 69,9 8 <1 73,7 4,8 0,3 Viduriavima 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 s Vėmimas 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Gleivinės 39,9 4 <1 42,1 2,8 0,1 uždegimas arba stomatitas

Reikalinga profilaktika ir (arba) gydymas stipraus poveikio antiemetikais.

Oksaliplatinos, ypač vartojamos kartu su 5-fluorouracilu, sukeltas smarkus viduriavimas ir (arba) vėmimas gali sukelti dehidrataciją, paralyžinį žarnų nepraeinamumą, žarnų obstrukciją, hipokalemiją, metabolinę acidozę ir kepenų funkcijos sutrikimą (žr. 4.4. skyrių).

Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Sutrikimai labai reti (≤1:10,000): Kepenų sinusų obstrukcijos sindromas, dar kitaip vadinamas venookliuzine kepenų liga, arba patologinės būklės, susijusios su tokiais kepenų sutrikimais kaip kepenų peliozė, mazginė regeneracinė hiperplazija, perisinusinė fibrozė. Kliniškai šie sutrikimai gali pasireikšti portine hipertenzija ir/ar transaminazių padidėjimu.

Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Sutrikimai labai reti (≤1:10,000) Ūmi tubulinė nekrozė, ūmus intersticinis nefritas ir ūmus inkstų funkcijos nepakankamumas.

4.9 Perdozavimas

Priešnuodžio prieš oksaliplatiną nėra. Jei vaistinio preparato perdozuojama, gali pasireikšti sunkesnis nepageidaujamas poveikis. Tokiu atveju reikėtų nuolat stebėti kiekybinę kraujo ląstelių sudėtį ir simptominėmis priemonėmis gydyti kitus toksinio poveikio sukeltus sutrikimus.

5. FARMAKOLOGINĖS savybės

5.1 Farmakodinaminės savybės

Farmakoterapinė grupė ( kiti antinavikiniai vaistiniai preparatai, platinos dariniai, ATC kodas − L01XA03

Oksaliplatina yra antinavikinis naujos platinos vaistinių preparatų grupės atstovas. Šios grupės vaistinių preparatų sudėtyje yra platinos atomų, prie kurių prisijungę 1,2-diaminocikloheksanas (DACH) bei oksalato grupė. Oksaliplatina yra unikalus enantiomeras cis-[oksalato (trans 1-1-1,2- DACH)platina].

Oksaliplatina in vitro daro platų citotoksinį poveikį bei in vivo daro antinavikinį poveikį įvairių auglių modelių sistemoms, įskaitant žmogaus gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį. Be to, tyrimų in vitro bei in vivo duomenimis, ji veikia įvairių cisplatinai atsparių linijų ląsteles. Tyrimais in vitro bei in vivo nustatyta, kad vaistinį preparatą vartojant su 5-fluorouracilu pasireiškia sinerginis citotoksinis poveikis. Nors tiksliai nenustatyta, kaip veikia oksaliplatina, tyrimų duomenimis, organizme pakitusi ir hidruota oksaliplatinos molekulė sąveikauja su DNR, sudaro jungtis jos grandinių viduje bei tarp grandinių, todėl sutrinka šios rūgšties sintezė, taigi pasireiškia citotoksinis bei antinavikinis oksaliplatinos poveikis.

Ligonių, sergančių anksčiau negydytu metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, klinikinė gydymo patirtis rodo, kad gydant oksaliplatina (kas 2 savaites po 85 mg/m2 kūno paviršiaus) kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi, palyginti su gydymu tik 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi, būna daugiau negu dvigubai didesnis organizmo atsakomosios reakcijos dažnumas (49 %, palyginti su 22 %) ir ilgesnė išgyvenimo be ligos progresavimo trukmė (8,2 mėn., palyginti su 6 mėn.). Lyginamose ligonių grupėse gyvenimo kokybė reikšmingai nesiskyrė. Visgi, pagal bendrąją sveikatos būklę ir skausmą balais vertinta gyvenimo kokybė buvo geresnė kontrolinės grupės ligonių, o pagal pykinimą bei vėmimą – blogesnė oksaliplatina gydytų ligonių.

Be to, pacientų, sergančių anksčiau negydytu metastazavusiu gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu, gydymo oksaliplatina (kas 3 savaites po 130 mg/m2 kūno paviršiaus) kartu su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi veiksmingumas lygintas su gydymu tik 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi. Gydymo tokiomis dozėmis veiksmingumas buvo panašus į kas dvi savaites po 85 mg/m2 kūno paviršiaus infuzuojamos oksaliplatinos. Gydant oksaliplatina kartu su 5- fluorouracilu ir folino rūgštimi, buvo daugiau negu dvigubai didesnis organizmo atsakomosios reakcijos dažnumas (34 %, palyginti su 12 %) ir ilgesnė išgyvenimo be ligos progresavimo trukmė (8,3 mėn., palyginti su 4,2 mėn.). Visgi taip dozuojamo vaistinio preparato saugumas kitoks. Toliau pateikti dviejų dozavimo būdų lyginamieji duomenys.

Kraujodaros sistema

Oksaliplatina kartu Kas 2 savaites po 85 mg/m2 Kas 3 savaites po 130 mg/m2 su 5-fluorouracilu kūno paviršiaus kūno paviršiaus (ECF 2961) Visų 3 4 Visų 3 4 sunkumo laipsnio laipsnio sunkumo laipsnio laipsnio laipsnių laipsnių Anemija (%) 83 4 <1 38 1 0 Neutropenija (%) 66 25 13 32 2 0 Trombocitopenija 76 3 <1 22 1 0 (%)

Virškinimo traktas

Oksaliplatina kartu Kas 2 savaites po 85 mg/m2 Kas 3 savaites po su 5-fluorouracilu kūno paviršiaus 130 mg/m2 kūno paviršiaus (ECF 2961) Visų 3 4 Visų 3 4 sunkumo laipsnio laipsnio sunkumo laipsnio laipsnio laipsnių laipsnių Pykinimas ir vėmimas 71 11 1 89 20 5 (%) Viduriavimas (%) 58 7 3 86 35 8 Gleivinės uždegimas 42 7 1 62 9 1 (%)

Gydant vaistiniu preparatu kas tris savaites, dažniau pasireiškė nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui. Kartojant gydymo ciklus, per vėlesnius viduriavimo atvejų sumažėjo.

Gydant oksaliplatina kas tris savaites, vidutinio sunkumo (I arba II laipsnio) karščiavimas bei infekcija pasireiškė rečiau negu gydant kas dvi savaites (2 % pacientų, palyginti su 6 % pacientų). Toksinis poveikis nervų sistemai buvo panašus, abiem atvejais per 6 ciklus suleidus maždaug 800 mg/m2 kūno paviršiaus dozę, funkcijos sutrikimo pavojus kyla 15 % ar mažiau pacientų.

Gydant vaistiniu preparatu kas tris savaites, dozė keičiama (mažinama nuo 130 mg/m2 kūno paviršiaus iki 100 mg/m2 kūno paviršiaus) laikantis tų pačių taisyklių kaip gydant kas dvi savaites.

Lyginamųjų tyrimų oksaliplatinos, kaip antraeilio vaistinio preparato, veiksmingumui įvertinti neatlikta. Antros tyrimų fazės metu 5-fluorouracilu gydomus pacientus, kuriems liga progresavo, papildomai pradėjus gydyti oksaliplatina ir nepakeitus 5-fluorouracilo dozavimo, 20 % padidėjo atsakomosios reakcijos į gydymą dažnumas bei mažiausiai 30 % ligonių 6 mėnesiams liga liovėsi progresuoti.

Lyginamuoju III fazės MOSAIC tyrimu (EFC 3313) buvo vertintas pagalbinis gydymas oksaliplatina. 2246 pacientai (899 – II stadijos (B2 pagal Duke) ir 1347 – III stadijos (C pagal Duke) po visiškos pirminio gaubtinės žarnos vėžio rezekcijos, atsitiktinai suskirstyti į grupes, buvo gydomi arba vien tik 5-fluorouracilu bei folino rūgštimi (LV5FU2 n = 1123, B2/C = 448/675), arba oksaliplatinos ir 5-fluorouracilo bei folino rūgšties deriniu (FOLFOX 4 n = 1123, B2/C = 451/672)

Visų tiriamųjų 3 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio, EFC 3313 duomenimis (ITT analizė)*

Gydymo grupė LV5FU2 FOLFOX4 Dalis pacientų, kuriems 73,3 78,7 3 metus liga (70,6–75,9) (76,2–81,1) neatsinaujino (95% PI) Rizikos santykis (95% 0,76 PI) (0,64–0,89) Sluoksninė log rank p = 0,0008 analizė

* Stebėjimo trukmės mediana – 44,2 mėnesio (visi pacientai stebėti ne trumpiau kaip 3 metus).

Tyrimu įrodyta, kad gydant oksaliplatinos ir 5-fluorouracilo bei folino rūgšties deriniu (FOLFOX4) bendrasis 3 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio reikšmingai geresnis, palyginti su gydymu vien 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi (LV5FU2).

3 metų išgyvenamumas be ligos atkryčio pagal ligos stadiją, EFC 3313 duomenimis (ITT analizė)*

Ligos stadija II stadija III stadija (B2 pagal Duke) (C pagal Duke) Gydymo grupė LV5FU2 FOLFOX4 LV5FU2 FOLFOX4 Dalis pacientų, kuriems 3 metus 84,3 87,4 65,8 72,8 liga (80,9–8 (84,3–9 (62,2–6 (69,4–7 neatsinaujino 7,7) 0,5) 9,5) 6,2) (95% PI) Rizikos santykis 0,79 0,75 (95% PI) (0,57–1,09) (0,62–0,90) Log rank analizė p = 0,151 p = 0,002

* Stebėjimo trukmės mediana – 44,2 mėnesio (visi pacientai stebėti ne trumpiau kaip 3 metus).

Bendrasis išgyvenamumas (ITT analizė) Trejų metu laikotarpiu vertinant išgyvenamumą be ligos atkryčio (tai pagrindinė vertinamoji MOSAIC tyrimo baigtis), nustatyta, kad apskritai išgyveno 85,1 % FOLFOX4 ir 83,8 % LV5FU2 gydymo grupės pacientų. Apskaičiavus bendrąjį mirties pavojaus sumažėjimą, nustatyta, kad jis FOLFOX4 gydymo grupėje sumažėjo 10 % daugiau, bet statistiškai nereikšmingai (rizikos santykis = 0,90). Po 3 metų FOLFOX4 bei LV5FU2 gydymo grupėse buvo išgyvenę atitinkamai 92,2 % ir 92,4 % II stadijos (B2 pagal Duke) ligonių (rizikos santykis = 1,01) ir 80,4 % bei 78,1 % III stadijos (C pagal Duke) ligonių (rizikos santykis = 0,87).

Oksaliplatinos monotetrapija buvo vertinta su vaikais dviejuose I fazės (69 pacientai) ir dviejuose II fazės (90 pacientų) klinikiniuose tyrimuose. Iš viso buvo gydyti 159 vaikai nuo 7 mėnesių iki 22 metų amžiaus, sergantys solidiniais augliais. Vienos oksaliplatinos realusis veiksmingumas gydytoje vaikų populiacijoje nenustatytas. Abiejuose II fazės klinikiniuose tyrimuose pacientų skaičiaus didinimas buvo sustabdytas dėl nepakankamo auglio atsako į gydymą.

2. Farmakokinetinės savybės

Įvairių veikliųjų metabolitų farmakokinetinės savybės neištirtos. Tyrimais nustatyta ultrafiltruotos platinos, t. y. visų rūšių (veikliosios ir neveikliosios) nesusijungusios platinos, farmakokinetinės savybės per 1–5 gydymo kursus, kai pacientui kas 3 savaites per dvi valandas buvo sulašinama 130 mg/m2 oksaliplatinos. Tyrimų duomenys pateikti lentelėje.

Šis pakuotės lapelis paskutinį kartą patvirtintas 2010-06-09